呼吸道病毒感染对全球健康构成严峻挑战，对于侵袭性肺曲霉病（IPA）患者，继发病毒感染可导致病情急剧恶化、临床结局显著变差。两性霉素B（AmB）作为临床经典多烯类抗真菌药物，主要用于治疗侵袭性真菌感染。

近期，中日友好医院曹彬教授团队在Nature Communication发表的一项研究揭示，AmB在体内外模型中意外增强了甲型流感病毒（IAV）和SARS-CoV-2等呼吸道病毒的入侵与致病性，回顾性临床队列进一步证实，使用AmB与继发呼吸道病毒感染风险升高相关。

研究方法

• 体外细胞实验：选用A549、HULEC-5a、293T、COS-7等多种细胞系，系统探究AmB对病毒附着、内吞、内体逃逸及核输入等入侵全环节的影响。

• 动物模型实验：构建IAV感染小鼠模型和SARS-CoV-2感染金黄地鼠模型，收集肺组织、血清等样本，开展病毒载量检测、组织病理学分析和生化指标检测，评估AmB在体内对病毒感染和疾病进展的影响。

• 回顾性临床队列分析：纳入2016-2025年中日友好医院1072例经培养确诊、接受系统性抗真菌治疗的IPA住院患者，排除病历资料不全者。收集人口学、临床、治疗及实验室数据，采用1:1倾向评分匹配（PSM）控制混杂偏倚，对比AmB组与非AmB组继发病毒感染发生率。

研究结果

AmB加重感染和组织损伤

研究采用无明显急性毒性的临床等效剂量（1mg/kg）AmB，于病毒攻击前1小时给药，并在感染后24小时、72小时重复给药。

IAV感染小鼠中：AmB明显加剧疾病进展，表现为体重下降加快以及感染后2天和5天时肺部病毒滴度显著升高；血清肌酐水平轻微升高，提示亚临床肾功能损伤；肺组织病理可见广泛坏死、肺泡出血、显著白细胞浸润。

SARS-CoV-2感染金黄地鼠：AmB处理后体重快速下降，肺组织病毒核衣壳蛋白阳性细胞显著增多，病毒复制增强；同时出现弥漫性肺泡水肿、炎性实变，肺损伤加重；血尿素一过性升高，提示全身多器官应激。

AmB治疗会增加二次病毒感染的风险

在1072例总队列中，10.4%（112例）患者抗真菌治疗后发生实验室确诊的呼吸道病毒感染。经1:1PSM匹配后（总232例，AmB组116例、非AmB组116例）：

• AmB组继发病毒感染率为21.55%，非AmB组仅7.76%（P=0.003）。
• 多因素Logistic回归校正年龄、性别、合并症、免疫抑制剂使用后，全身使用AmB是继发呼吸道病毒感染的独立危险因素（校正OR=3.45，95%CI 2.20~5.41，P=7.174×10⁻⁸）。
• 亚组对比（AmB vs卡泊芬净）显示，AmB组感染风险更高，但差异无统计学意义；体外实验证实，其他抗真菌药无促病毒入侵效应，该作用为AmB特有。

AmB增强IAV入侵，不影响病毒吸附与内吞

非毒性浓度AmB预处理细胞后，可显著促进IAV感染，感染后约6小时即可观察到促入侵效应，且仅在感染早期给药有效，提示AmB主要作用于病毒入侵阶段。进一步机制验证显示：AmB不改变病毒与细胞受体结合、内吞摄取效率，对主要内吞途径无明显影响，其促病毒入侵与初始结合、内吞过程无关。

AmB特异性促进病毒-晚期内体膜融合，加速病毒逃逸

正常情况下，病毒在内体酸化后触发膜融合完成入侵。时间共定位分析显示：

• 感染后1~2小时，AmB不影响病毒在早期/晚期内体的分布；
• 感染后3小时，AmB组病毒在晚期内体滞留显著减少，快速向细胞核区域扩散，内体逃逸明显加速。

双荧光病毒融合实验证实，AmB可显著增强病毒与晚期内体的膜融合；酸性旁路实验显示，绕过内体直接在细胞膜触发融合时，AmB的促病毒入侵效应完全消失，证明其特异性作用于晚期内体膜融合。同时，AmB仅增强依赖晚期内体入侵的SARS-CoV-2、MERS-CoV假病毒感染，对依赖早期内体的VSV假病毒无增强作用，甚至轻度抑制。

AmB与葡糖脑苷脂酶（GCase）结合并激活其活性

研究通过化学蛋白质组学、生物素标记、Pull-down、LC-MS/MS等技术，首次鉴定出GCase是AmB在晚期内体的直接结合靶点。表面等离子体共振（SPR）证实，AmB与重组GCase呈剂量依赖性结合，解离常数KD=23μM；AmB可直接激活GCase酶活性，且该结合具有高度特异性。

AmB通过激活GCase并重塑晚期内体神经酰胺以促进病毒入侵

GCase是定位于晚期内体/溶酶体的关键水解酶，可将葡萄糖脑苷脂转化为神经酰胺。神经酰胺的锥形分子结构能诱导负膜曲率，降低脂质双层稳定性，促进膜融合。实验证实：

• AmB处理后，细胞GCase活性显著升高，晚期内体神经酰胺大量蓄积；
• GBA1基因敲除、GCase特异性抑制剂（CBE）均可阻断AmB的促病毒入侵效应；
• 该作用窗口与AmB完全一致，仅在感染早期有效。

AmB通过依赖于GCase的RAB7增强作用来调控内体组成

数据非依赖采集（DIA）定量蛋白质组学显示，AmB可显著重塑晚期内体蛋白质组，核心表现为晚期内体成熟关键蛋白RAB7显著上调。机制证实：GCase活性是维持RAB7正常水平的必要条件，GBA1敲除会直接导致RAB7表达下降；AmB通过激活GCase上调RAB7，进一步促进晚期内体成熟，为病毒膜融合提供更有利的微环境。

基于以上研究结果，提出机制模型：AmB结合触发GCase构象激活，导致神经酰胺蓄积与GCase依赖的RAB7上调，重塑内体结构，最终促进病毒囊膜与晚期内体膜融合。

结论与启示

此研究深入阐明抗真菌药物与病毒感染的相互作用，证实AmB驱动的GCase激活与神经酰胺重塑等脱靶代谢效应，可显著影响病毒致病过程。在侵袭性肺曲霉病患者中，尤其是病毒感染高风险时期，选择抗真菌方案需权衡AmB可能带来的病毒易感性增加。治疗干预不仅应评估药物直接杀菌效力，还需考量其对宿主-病原体相互作用的广泛影响。

此外，研究也为开发新型抗病毒策略提供了潜在靶点——适度抑制GCase或调控内体鞘脂代谢，可能阻断多种从晚期内体逃逸的病毒入侵。

参考文献：He D, Zuo W, Xiang Z, et al. Amphotericin B promotes respiratory viral entry by enhancing late endosomal maturation and fusion via glucocerebrosidase-mediated ceramide remodeling[J]. Nature Communications, 2026.

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