氯氮平（clozapine）是目前唯一获推荐治疗难治性精神分裂症的药物，但该药在全球范围内均存在处方不足的现象，尤其是在儿童和青少年患者中。有学者指出，相关知识和技能储备不足是临床处方氯氮平的重要阻碍之一，应在精神科医师培训项目中将「会启动氯氮平治疗」和「会管理氯氮平副作用」设为强制要求。

一项2022年发表的纳入18项研究的系统综述发现，氯氮平用于儿童青少年期起病的精神分裂症患者时总体耐受性良好，且无论短期（6周）还是长期（2-9 年）使用均展现出较其他抗精神病药更优的疗效。研究者得出结论：氯氮平是这一患者群体安全、有效的治疗选择。

一项2025年11月在线发表于BJPsych Advances的综述中，作者回顾了氯氮平用于成人患者的一般原则及注意事项，包括起始治疗、血象监测、副作用、禁忌证等，并说明了如何将这些要点应用于更年轻的患者。以下介绍该综述的主要内容：

一般原则

氯氮平起始时需缓慢加量，成人和儿童通常均从12.5 mg/天开始，社区环境下起始剂量可低至6.25 mg/天。

基于半衰期数据，氯氮平理论上应每日给药两次，但临床也可以在夜间给药一次，尤其是年龄较大的青少年患者。治疗期间须监测白细胞和中性粒细胞计数，并完善体格检查。

2023年，欧洲药品管理局（EMA）要求，氯氮平治疗的最初18周内至少每周监测一次白细胞计数；第18-52周至少每2周监测一次；中性粒细胞计数稳定一年后至少每4周监测一次；整个治疗期间持续监测，并在停药后至少继续监测4周。2025年，EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）对以上要求进行了更新，包括：未发生中性粒细胞减少的患者可降低监测频率，治疗1年后监测间隔可延长至每12周1次，治疗2年后延长至每年1次；仅监测中性粒细胞，不再要求测定白细胞总数。

使用氯氮平时，处方医生最终应以血药浓度而非剂量作为指导。发生以下情况时，建议监测氯氮平的血药浓度：滴定加量的过程中；对疗效存在疑问；出现新发不良反应；对用药依从性存在顾虑；加用/停用与氯氮平存在相互作用的药物；吸烟习惯发生改变或改用电子烟时；怀疑合并使用非法物质；存在提示肺炎或其他严重感染的症状；存在提示毒性的体征。

若疗效不佳，应首先优化氯氮平治疗，至少3个月后方可考虑联用其他精神药物。确认疗效不佳并非其他原因（如依从性不佳）所致时，英国NICE指南建议在氯氮平的基础上联用第二种抗精神病药，增效治疗可能需要持续8-10周。用于增效的抗精神病药的受体作用谱应与氯氮平互补，避免加重氯氮平已有的问题，包括镇静、体重增加、代谢紊乱等。

只有当抗精神病药单药充分治疗、增效治疗、氯氮平治疗均宣告失败时，才应考虑处方超高剂量的抗精神病药。

若氯氮平治疗中断超过48小时，应以最大剂量12.5 mg qd 或 bid 重新启动治疗。此基础上若耐受性良好，无心血管或呼吸系统并发症，且此前加量过程顺利，则可以较标准起始方案更快地加至目标剂量。

如需停用氯氮平，应至少在1-2周内逐渐减量。停药后，尤其是突然停药，应密切监测患者的躯体和精神状况，以观察是否出现胆碱能反跳或精神病性症状迅速复发，尤其是在停药第1周内。骤停氯氮平可出现停药症状，发生率较其他抗精神病药更高且更严重。

不良反应与禁忌证

与其他常用抗精神病药相比，氯氮平诱发可能危及生命的严重不良反应的风险更高，但总体上十分罕见。如能积极管理不良反应，使用氯氮平期间的大多数死亡病例（使用其他药物时同样可能出现）是可以预防的。

氯氮平可诱发炎症反应，尤其是在加量过快时。肺炎风险的升高更常见于老年人。镇静、流涎、便秘较常见，对各年龄段的患者往往都不易处理。氯氮平的常见不良反应总结如表1：

表1 氯氮平的常见不良反应

儿童青少年患者使用氯氮平时，总体不良反应发生率及严重程度似乎并不高于成人患者，但可能更容易出现某些特定不良反应，如镇静和代谢副作用。

尽管氯氮平会增加粒细胞缺乏症的风险，但在血象监测的要求下，死亡率已大大降低。据估计，氯氮平相关并发症导致的死亡风险为0.013%，相当于每10,000名患者中略大于1例。若不监测血象，证据表明粒细胞缺乏症的死亡率为0.3%。氯氮平的罕见严重不良反应总结如表2：

表2 氯氮平的罕见严重不良反应

根据EMA，氯氮平的禁忌证包括：对活性成分过敏；无法定期监测血象；中毒性或特异质性粒细胞减少/粒细胞缺乏症病史（不含化疗所致）；既往发生过氯氮平所致粒细胞缺乏症；同时使用显著增加粒细胞缺乏症风险的药物；同时使用抗精神病药长效针剂；骨髓功能受损；未控制的癫痫；酒精依赖或显著的非法物质使用；任何原因导致的循环衰竭和/或中枢神经系统抑制；严重肾脏或心脏疾病（如心肌炎）；既往发生过氯氮平诱发心肌炎；活动性肝病；麻痹性肠梗阻。

氯氮平相关不良反应的管理总结如下：

▶ 一般原则

密切监测不良反应，尤其是治疗早期；若出现不良反应，考虑降低氯氮平剂量，或将其分为每日两次或三次给药。

▶ 直立性低血压和镇静

加量宜缓慢；限制使用其他α1受体拮抗剂；睡前服用大部分剂量，以帮助减少日间镇静。

▶ 流涎

通常在治疗早期出现，并可能在夜间加重；舌下阿托品滴剂或异丙托溴铵喷雾可能有效；氢溴酸东莨菪碱可缓解症状，但同时可能加重抗胆碱能副作用。

▶ 便秘

避免使用容积性泻药，因其可能延缓肠道转运；选择泻药时遵循当地处方指南；建议患者若出现排便困难、每周排便少于三次或排气困难，应及时就医；复核所有其他药物，包括可能导致便秘的躯体疾病和精神科合并用药（如阿片类药物、抗胆碱能药物、三环类抗抑郁药、其他抗精神病药），并据此调整管理。

▶ 体重增加和代谢副作用

将所有患者转诊接受生活方式和运动干预；监测含咖啡因饮料（如咖啡、可乐、能量饮料）的摄入情况，因其可干扰氯氮平代谢；考虑预防性使用二甲双胍；ω-3脂肪酸或有助于控制第二代抗精神病药所致高甘油三酯血症。

▶ 治疗最初6周内的胸痛

对潜在的心肌炎开展全面的评估。

▶ 发热

不能排除抗精神病药恶性综合征或粒细胞缺乏症。若无心肌炎体征、无肌钙蛋白水平升高、无抗精神病药恶性综合征或粒细胞缺乏症，发热通常具有自限性，无需停药。

▶ 癫痫发作

首先降低氯氮平剂量，然后再考虑加用抗癫痫药物；由于存在潜在的药代动力学相互作用，应避免使用苯妥英和卡马西平。

▶ 迟发性运动障碍（TD）

儿童的风险可能高于成人。成人总体风险低，氯氮平甚至可能改善部分患者的迟发性运动障碍症状。

▶ 药物相互作用

联用CYP1A2强抑制剂（如氟伏沙明、环丙沙星）时，氯氮平剂量降至1/3；限制物质使用（尤其是大麻、酒精、尼古丁），因其可能影响氯氮平血药浓度。

与此同时，氯氮平在锥体外系反应、神经运动功能损害、催乳素升高、肝毒性方面的表现较其他抗精神病药更优。

儿童青少年的特殊考量

▶ 诊断

针对年轻患者，精神科临床普遍不愿作出某些诊断。历史上，这一现象在精神病性障碍方面始终是一个挑战，近年来在人格障碍方面同样如此。精神分裂症被视为一种长期甚至终身性的诊断，医生有时会感觉难以向患者的家人解释。除精神分裂症外，儿童青少年期的其他一些状况也可出现类似精神病的症状，如心境障碍、孤独症和解离状态。疾病前驱期及心境障碍的表现形式在年轻患者中高度多变，可能导致精神病性障碍或精神分裂症诊断延迟。

儿童期起病与成人期起病的精神分裂症具有若干相似因素，包括遗传风险因素及神经影像学中的灰质改变。然而，儿童期起病的精神分裂症也存在一些独特的可识别的特征，包括更严重的总体临床表现（尤其是女孩）、更高的幻视发生率，以及更高比例的神经发育异常。

▶ 不良反应和剂量调整

与其他非典型抗精神病药（如阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮）相比，使用氯氮平的儿童青少年可能面临更高的心脏和代谢副作用风险。氯氮平还与儿童行为困难发生率增加及白细胞异常有关。

与成人相比，使用氯氮平的青少年发生癫痫发作和癫痫样放电（通过脑电图识别）的风险可能更高。因此，临床可以考虑在氯氮平治疗前完善脑电图检查；如果启动治疗后患者的行为发生显著变化，可以复查脑电图。然而，如果患者仅出现脑电图改变，而没有任何相关临床症状，则不能提示癫痫发作。氯氮平治疗期间最常见的癫痫发作类型为全面性强直-阵挛性发作，因此脑电图在监测和预测癫痫发作方面作用有限。鉴于氯氮平相关癫痫发作的风险似乎具有剂量依赖性，使用最低有效剂量可降低该风险。

考虑到氯氮平治疗可能需要持续终身，对于有糖尿病或高脂血症病史的儿童，或其一级亲属有这些疾病病史的儿童，使用氯氮平时建议提高警惕。

与成人患者相比，儿童青少年有可能在较低的氯氮平血药浓度下即可出现治疗反应。目前尚无针对年轻患者的公认的氯氮平标准起始方案，临床往往遵循成人方案，但大多数情况下加量幅度更小、时间更长。这种方式有助于早期识别不良反应，并在整个过程中评估耐受性和疗效。

新兴研究和未来研究

很多儿童害怕抽血和疼痛，对氯氮平的使用构成了限制。新研究表明，毛细血管检测相较于传统采样方法具有应用价值。这种侵入性较小的途径有望减轻低龄患者的心理压力，使其更愿意配合监测要求，从而消除当前氯氮平处方中的一个障碍。

另一个有前景的发展方向是药物基因组学对氯氮平治疗结局的重要性。氯氮平由CYP450酶代谢，主要涉及CYP1A2酶。因此，CYP1A2活性可能与氯氮平的最佳给药剂量相关。加深这一方面的理解可能有助于确定当前血药浓度监测的个体差异，从而降低不良反应风险，并提高在处方时对临床反应的预测能力。

祖源效应也与氯氮平代谢有关。非洲族裔个体更可能是氯氮平快代谢者，而亚洲祖源个体更可能是氯氮平慢代谢者。在患者层面应用此类知识有望降低毒性风险，并改善对氯氮平的耐受性，从而减少因顾虑而延迟启动氯氮平治疗的情况。

结论

现有证据表明，氯氮平是治疗儿童青少年难治性精神分裂症的高效药物，疗效可与成人相当，且这一年龄段的患者通常对氯氮平具有良好的耐受性。临床可与患者本人及其父母/照护者分享以下有用的信息：

面对患儿——

• 就氯氮平治疗的靶症状提供个体化的解释；

  
  

• 介绍氯氮平通常具有很好的疗效，但如果未能起效，临床仍有调整的空间；

  
  

• 该药不会立即起效，可能需要数周甚至数月才能显效；

  
  

• 症状改善后不应突然停药，因为这可能导致复发；

  
  

• 氯氮平不会改变一个人的性格，而是帮助他/她发挥出最佳的功能；

  
  

• 为了安全，需要定期进行血液检查。

面对父母/照料者——

• 解释氯氮平治疗期间预期会出现不良反应，尽管可能比其他抗精神病药更多，但疗效也可能更佳。

  
  

• 讨论常见的不良反应，如流涎、镇静、便秘、体重增加等。

  
  

• 解释某些不良反应是一过性的，而另一些可能持续更长时间；

  
  

• 强调由于存在中性粒细胞减少/缺乏风险，需要定期监测血象；

  
  

• 建议家长留意并报告感染迹象，如发热或咽喉痛，因为这些可能提示潜在的中性粒细胞减少症；

  
  

• 确保家长充分理解治疗的短期和长期风险与获益；

  
  

• 强调提前做好心理预期，尤其是治疗后可能出现的不良反应，有助于防止过早停药；

  
  

• 强调如果出现任何无法解释的症状，务必与精神科和儿科医生保持密切沟通。

文献索引：Walker G, Little K, Haridas M, et al. Clozapine prescribing for young people with treatment-resistant schizophrenia. BJPsych Advances. Published online 2025:1-12. doi:10.1192/bja.2025.10172

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