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回顾当代生物精神病学的成就，我们很容易忽略这样一个事实：针对精神病学生物标志物的探索已有将近一百年的历史。相比于Kraepelin等学者早年对精神障碍疾病分类学的尝试的尊崇，有关生物标志物的历史洞见所获得的关注可谓寥寥无几。这段被遗忘的历史能给予我们何种启示？

根据最早期的文献记录：

1926年，Segal和Hinsie率先发现，精神病性障碍患者的血氧水平较一般人群降低。

1932年，Hurst在精神病性障碍患者体内检测到了酸中毒的表征——pH值异常降低。同年，Stevenson和Thomas揭示了“早发性痴呆”（dementia praecox）患者基础代谢率和氧耗量显著下降的病理现象。

1934年，Looney和Childs发现，精神分裂症患者存在乳酸蓄积、谷胱甘肽水平下降等代谢异常。

1937年，Thompson团队再次得到了“精神病性障碍患者基础代谢率降低”的发现。

上述生物标志物的选择深受当年技术条件的限制，而非源于先验假说，但它们不约而同地指向了“能量代谢障碍”这一核心机制。客观地说，受限于当时的科研方法学，这些早期发现对于现代研究的直接影响或许有限；然而，我们是否有失公允地低估了它们的潜在价值？

值得注意的是，这种针对代谢异常的关注在精神障碍早期的生物学疗法中已初现端倪，Manfred Sakel开创的胰岛素休克疗法正是其中一例。需要指出的是，该疗法的产生并非直接受这些生物标志物研究的启发，而是源于临床实践中的观察——患者从昏迷状态恢复后，可以出现短暂的意识清楚。且不论其临床伦理争议，现代研究已证实，胰岛素抵抗的确是多种精神障碍的病理学机制之一。

然而，这些开创性的洞见也曾一度沉寂。1959年，时任美国国立精神卫生研究所（NIMH）所长的Seymour Kety于Science杂志撰文质疑：“广义的能量代谢缺陷，这种涉及全身每个细胞的如此基础的生物学过程，何以解释精神分裂症高度特异性的症状？”现代视角下，Kety显然忽视了大脑作为高耗能器官的特殊性——能量储备有限，对氧化应激高度敏感。更重要的是，他未能预见线粒体疾病存在器官特异性（如Leber遗传性视神经病变），也没有考虑特定神经元结构受累的可能性，以及能量代谢障碍与炎症、氧化应激、神经发生等通路的双向交互作用。

这些“考古发现”在世纪轮回后终获新生。现代神经影像学技术（如F-18脱氧葡萄糖PET）证实，精神分裂症等严重精神障碍普遍存在葡萄糖代谢及氧耗量下降的“低代谢状态”，尤以前额叶皮层为著。谷胱甘肽水平降低的早期发现与日后的氧化应激理论不谋而合，而乳酸蓄积的现象也获得了神经影像学meta分析的印证。其他meta分析证据则证实，多种精神障碍的患者存在酸中毒及脑内pH值降低的现象。综上，从精神分裂症到双相障碍，再到孤独症谱系障碍，诸多精神障碍普遍存在线粒体能量生成障碍，表现为从高效的有氧代谢向低效的糖酵解的转化，即瓦尔堡效应（Warburg effect）。

这一理论框架在临床层面获得了有力的佐证。现已明确，精神障碍与代谢紊乱密切关联，后者表现为腹型肥胖、体重指数（BMI）>25、甘油三酯水平升高、低高密度脂蛋白（HDL）水平降低、高血压、空腹血糖升高、胰岛素抵抗、脂肪肝等。尽管早年人们主要认为，这些现象是抗精神病药的不良反应，但近年来的研究发现，代谢异常在首发精神病和前驱期即已显现，提示其属于更宽泛的精神障碍疾病表型谱的一部分。

我们现在知道，从精神分裂症到双相障碍和孤独症，很多精神障碍都与线粒体功能障碍有关。线粒体在能量生成、氧化应激调节和细胞凋亡中发挥着关键的作用，而这些功能对于脑功能至关重要。线粒体功能障碍的证据来源于线粒体DNA（mtDNA）异常，如更高的mtDNA突变或缺失发生率，以及异质性mtDNA变异负担增加，而以上均可能影响线粒体功能。

精神障碍患者的能量代谢缺陷表现为三磷酸腺苷（ATP）水平降低，尤其是涉及情绪和认知的脑区（如前额叶皮层）。线粒体是活性氧的主要来源，而活性氧会导致氧化应激，后者也常见于抑郁症、精神分裂症和孤独症等疾病。尸检研究发现，精神分裂症和双相障碍患者脑组织的线粒体结构存在异常，且神经元线粒体密度降低。在精神分裂症、抑郁症和双相障碍患者中还发现，与线粒体分裂或融合相关的蛋白的表达水平增加。

某些药物，如锂盐，被认为可通过改善线粒体功能发挥部分治疗作用。线粒体功能障碍还可诱发促炎细胞因子释放，导致神经炎症；神经炎症在抑郁症和精神分裂症等精神障碍中很常见，并与氧化应激、表观遗传学改变及端粒缩短密切相关。

在能量生成相关生物标志物被发现近一个世纪后，新一代研究已开始建立在这些成果的基础上，并聚焦于线粒体能量生成。作为其中的一个典范，生酮饮食正在吸引广泛的关注及初步的研究探索。作用于线粒体功能的药物，如抗氧化剂（如N-乙酰半胱氨酸、辅酶Q10）和代谢调节剂（如肌酸、肉碱），已被尝试用于治疗精神障碍。基于干细胞理论的自下而上的药物发现平台也筛选出了曲美他嗪等线粒体相关药物，此类药物有望逆转瓦尔堡效应。初步证据表明，其中一部分药物可以减轻精神症状，进一步支持了线粒体功能障碍的关键角色。

总之，早期精神病学生物标志物的发现一方面颇具前瞻性，另一方面又长期被忽视。这些先驱性工作的准确性、预见性及临床转化价值值得进一步评估。

信源：Berk M, Forbes M, Narayanaswamy J. The history of biomarkers in psychiatry: lessons learned, lessons forgotten, lessons rediscovered. Br J Psychiatry. 2025 Jan 15:1-2. doi: 10.1192/bjp.2024.239. Epub ahead of print. PMID: 39811912.

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