新型冠状病毒肺炎期间精神科临床管理指南（四）：
抗精神病药长效注射剂的使用
编译：周新雨1,3,†，向涯洁2,3,†，赵靖平4，时杰5，唐向东6，蒙华庆1，吴仁容4，滕腾2,3，李雪梅2,3，樊力2,3，刘雪儿2,3，Andrea Cipriani7,8,*，陆林5,9,*，谢鹏2,3,*
1 重庆医科大学附属第一医院，精神科，重庆，400016；
2 重庆医科大学附属第一医院，神经内科，重庆，400016；
3 国家卫生健康委功能性脑疾病诊治重点实验室，重庆，400016；
4 中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙，410011；
5 北京大学中国药物依赖性研究所，北京，100191；
6 四川大学华西医院睡眠医学中心，成都，610041；
7 Department of Psychiatry, University of Oxford Department of Psychiatry, Oxford, UK.
8 Oxford Health NHS Foundation Trust, Warneford Hospital, Oxford, UK.
9 北京大学第六医院，北京大学精神卫生研究所，北京，100191；
† 共同第一作者
* 通讯作者：谢鹏，xiepeng973@126.com；陆林，linlu@bjmu.edu.cn；Andrea Cipriani，andrea.cipriani@psych.ox.ac.uk
基金项目：国家重点研发计划（2017YFA0505700）；国家自然科学基金(81873800,81701342)
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新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019, COVID-19）正在全球范围内快速传播。精神科医生需要迅速了解到循证信息，以指导临床实践。英国牛津大学精神科团队严格按照循证医学的方法系统检索文献（包括发表与未发表的文献），总结了一线精神科医生每天都面临的有关COVID-19重要问题的临床指南《新型冠状病毒肺炎期间精神科临床管理指南》(https://oxfordhealthbrc.nihr.ac.uk/our-work/oxppl/covid-19-and-mental-health-guidance/)。
受英国牛津大学精神科Andrea Cipriani教授邀请，重庆医科大学附属第一医院联合北京大学第六医院、北京大学药物依赖性研究所、中南大学湘雅二医院及四川大学华西医院等国内多家机构的精神科知名专家进行中文版编译工作，并对部分内容进行修订以适合中国的医疗体系。
本指南内容围绕一些特定的临床问题展开，本篇围绕“抗精神病药长效注射剂的使用”展开，主要阐述如何正确规范使用精神科的常用长效注射剂，如帕利哌酮、阿立哌唑、利培酮、奥氮平、珠氯噻醇、氟哌噻吨、氟哌啶醇、氟奋乃静等内容，希望为精神科医生提供指导和帮助。与其它临床治疗一样，应用本指南需结合临床专业知识和经验来权衡疗效与风险，同时考虑患者个人的健康状况、背景、偏好和限制等情况。本指南的应用仅限于COVID-19疫情期间，并应遵循所在国家和地方政策。同时，也希望您对本指南的实用性提供宝贵建议与意见。
【关键词】新型冠状病毒肺炎 抗精神病药长效针剂 帕利哌酮 利培酮
一、如何在新型冠状病毒病 (Corona Virus Disease 2019, COVID-19) 疫情期间指导患者规范使用抗精神病药长效注射剂(Long-acting injectable antipsychotics，LAIs)
1. 使用抗精神病药长效注射剂的条件
1.1. 患者能否开始使用抗精神病药长效注射剂？[1]
临床医师需要根据当地医疗规定以明确这些药物是否可以使用。此外，需考虑所有精神类药物的一般建议：（1）应权衡调整抗抑郁、抗焦虑或抗精神病药物治疗方案的最佳时机；（2）在临床实践中，某些情况会导致不可避免的停药或换药，临床决策应仔细记录并做好监测；（3）疫情期间，医生会建议大多数患者继续常规用药方案，直到他们能与医务人员面对面复诊并进行诊疗决策；（4）同时不能忽略焦虑症、抑郁症和其他精神疾病相关的症状在极端压力和社会动乱的时候加重和复发的风险。
2. 使用抗精神病药长效注射剂患者的管理
2.1. 在COVID-19流行期间如何管理使用抗精神病药长效注射剂患者？[2]
停药或漏服可能会有加重病情的风险，也可能使患者不能遵守COVID-19的防控条例[2]。LAIs是临床上对于患有慢性精神疾病患者常用的治疗手段，因此，如果可以坚持使用抗精神病药LAIs的患者应继续使用。尽管部分患者可以调整为口服药物，但可能因此而出现病情的波动；患有严重精神疾病的人即使提供持续稳定的治疗，也有较高的加重和死亡风险。COVID-19疫情期间，由于医疗资源短缺以及无法及时获得门诊及药房服务，更增加了这些风险[3]。
医护人员在对COVID-19密切接触者使用此类药物时也需谨慎。医务人员为患者注射长效抗精神病药物可能具有高感染风险。医生应考虑其他替代方案，以下为关于个别药物的使用建议[2]：（1）在可能的情况下延长长效抗精神病药物的给药间隔，例如：从每周或两周给药一次改成四周给药一次；（2）当总剂量保持不变，延长的给药间隔并不会降低药物的有效性；（3）在可能的情况下，对使用帕利哌酮注射液（每月一次）的患者可调整为长效帕利哌酮注射液（每三月一次）。
考虑到所有患者和医务人员都有可能感染COVID-19或成为病毒携带者，在医患密切接触的情况下，为患者注射长效抗精神病药物时应使用个人防护装备，并向患者解释此次操作的目的、方法、所需时间、注意事项以及此前是否接触COVID-19相关的人或物，以免引起患者担忧和恐慌[4]。
2.2. 接受抗精神病药LAIs治疗的患者（伴或不伴COVID-19感染症状）进行自我隔离时，应该注意什么？[1]
如果患者有COVID-19感染症状，并将接受抗精神病药LAIs治疗，应咨询患者的主管医生并考虑使用替代的短期治疗方案，比如推迟两周治疗（如果最近精神状况较好并且复发风险低）或者改为口服制剂（参考下文关于剂量转换的建议）。如果决定推迟抗精神病药LAIs治疗，应对患者做好方案/风险评估并与之协商，持续监测患者精神和躯体状况并做好记录，确定下一次随访和进行抗精神病药LAIs治疗的时间。任何情况下都要给患者/家属提供一个具体的方案并协商；护理人员应对患者的护理负责，包括治疗后的随访和精神/躯体健康监测；确保医生清楚患者的药物调整情况。如果有COVID-19感染症状患者的抗精神病药LAIs治疗不能中断，医护人员应穿戴个人防护装备并按照感染防控程序对其进行抗精神病药LAIs治疗[4]。
在某些情况下，患者需要从长效抗精神病药物改为口服药物，这时需考虑相关风险：（1）口服药物剂量过低或患者对口服药物依从性较差会导致疾病加重或复发；（2）用药方式的改变会导致压力或焦虑使病情加重；（3）更换药物期间出现的药物使用错误；（4）换算用药剂量的误差；（5）交叉用药期间或因口服剂量过高引起的联合药物不良反应。在适当的情况下，可以考虑更换为更长效的抗精神病药LAIs，延长给药间隔（请参见下文单个药物的详细信息），更换为LAIs给药或改变了给药间隔的患者，应调整后一周对其进行随访，以监测不良反应或任何新发或复发的症状，随访可以通过电话进行[5]。
3. 其他考虑事项
3.1. 抗精神病药LAIs治疗是否增加感染COVID-19的风险？[6]
目前没有这方面的报道，然而正在使用抗精神病药LAIs的患者由于其他健康问题，可能面临更高的感染COVID-19的风险。精神疾病和抗精神病药物治疗（尤其是长效抗精神病药）与肥胖、心脏病和呼吸系统疾病的发病率增加有关。英国公共卫生组织将上述情况列为COVID-19引发严重疾病的风险因素。
4. 单个药物的管理
4.1 帕利哌酮注射液（每月一次）
帕利哌酮注射液（每月一次）需要在每个月的同一天给药。
4.1.1. 两次给药间隔时间可以改变多少？[7]
接受帕利哌酮注射液（每月一次）治疗的患者可以在每月计划给药时间±7天内给药。
4.1.2. 如果患者药物漏用，该如何处理？[7]
（1）距上次给药小于6周：应尽快按照原来的稳定剂量进行注射，之后继续按照每月1次的间隔注射给药；
（2）距上次给药在6周至6个月之内：若每月常规剂量为50-100mg，应尽可能快地在三角肌进行一次肌肉注射，一周（第8天）以后进行第二次三角肌注射（与前一次剂量相同）。然后继续按照每月1次的间隔在三角肌或臀肌部位注射。若每月常规剂量为150mg，先在三角肌进行一次肌肉注射100mg，一周后进行另一次三角肌注射100mg，然后恢复每月1次的间隔在三角肌或臀肌部位注射正常稳定剂量（150mg）。
4.1.3. 如何更换为口服药物？[8]
首先需明确当地是否有口服帕利哌酮；如果没有，可依据之前的耐受性改用口服利培酮或另一种口服抗精神病药。当下一次帕利哌酮注射液（每月一次）应该给药时开始缓慢（小剂量开始，逐步加量）使用口服药物，因为血液帕利哌酮水平可持续长达6个月。起始剂量为目标剂量的一半或更少，每4-6周增加一次剂量，在最后一次注射后6个月达到目标口服剂量。
4.1.4. 对于病情稳定且已使用帕利哌酮注射液（每月一次）的患者，可考虑使用帕利哌酮注射液（每三月一次）[8]
帕利哌酮注射液（每三月一次）应在帕利哌酮注射液（每月一次）下一次预计的注射日（± 7 天）开始使用。帕利哌酮注射液（每三月一次）的剂量应增加为先前帕利哌酮注射液（每月一次）剂量的3.5倍。
4.2 帕利哌酮注射液（每三月一次）[9]
帕利哌酮注射液（每三月一次）需要在每三个月的同一天进行给药。
4.2.1. 两次给药间隔时间可以改变多少?
接受帕利哌酮注射液（每三月一次）治疗的患者可以在每三月计划给药时间之前14天或之后3月内给药。
4.2.2. 如果患者药物漏用，该如何处理？
（1）间隔3.5个月至4个月：应尽快按照原来的稳定剂量进行注射，之后继续按照三月1次的间隔给药。
（2）间隔4个月至9个月：按照说明书首次给药方法，重新开始治疗，包括第1天和第8天在三角肌注射，其剂量由患者原来使用的帕利哌酮注射液（3个月一次）剂量决定。第二次给药一个月后，恢复之前的每三月一次的间隔时间注射。
4.2.3. 如何调整为口服药物？
查询当地是否有口服帕利哌酮，如果没有，可依据之前的耐受性改用口服利培酮或另一种口服抗精神病药。当下一次帕利哌酮注射液（每三月一次）应该给药时缓慢使用口服药物，因为血液帕利哌酮水平可持续长达6个月。建议从低于一半的目标剂量起始，服药后每4-6周逐步增加剂量直到停止注射6个月后达到目标剂量。
4.3 阿立哌唑长效针剂
阿立哌唑长效针剂应该每月给药1次，给药间隔不能少于26天。
4.3.1. 如果患者药物漏用，该如何处理？[10]
如果第2或第3个月的药物漏用：（1）间隔4-5周：应尽快按照原来的稳定剂量进行注射，之后恢复按月给药；（2）间隔大于5周：注射阿立哌唑长效针剂同时口服阿立哌唑14天。如果第4月的药物漏用：（1）间隔4-6周: 应尽快按照原来的稳定剂量进行注射，之后恢复按月给药；（2）间隔>6周:在下一次注射之前需口服阿立哌唑14天。
4.3.2. 如何调整为口服药物？[11]
在下次注射时，以5-10mg剂量开始服用阿立哌唑或以低剂量开始服用其他抗精神病药物，1-2周后按需逐步增加剂量。
4.4 利培酮长效注射剂
利培酮长效注射剂每两周使用一次。利培酮的释放周期为：初始释放较小（小于剂量的1%），随后是3周的延迟时间；主要释放期从第3周开始，维持4-6周，并在第7周消退。
4.4.1. 如果患者药物漏用，该如何处理？[12]
应尽快按照原来的稳定剂量进行注射，此后每两周一次。在注射后的三周内，需要按需进行口服补充。
4.4.2. 如何调整为口服药物？[12]
在最后一次给药5周后，血药浓度水平开始下降到稳定状态以下，并在7-8周后下降到接近基线水平。在最后一次注射后的5周，可开始口服利培酮或其他抗精神病药物，并逐步增加剂量。
可选择帕利哌酮注射液（每月一次）作为替代方案，具体建议如下：（1）肾小球滤过率低于50ml/min的患者不推荐使用帕利哌酮；（2）当患者要将利培酮长效注射调整为帕利哌酮注射液时，应开始使用每月一次治疗剂量，此后每月间隔一次给药，不需要一周的起始肌肉注射给药。不同剂量利培酮长期注射下病情稳定的患者，在使用每月一次相应剂量的利培酮维持治疗期间可达到类似帕利哌酮的稳态效果[8]，剂量参考如下:
4.5 奥氮平长效注射液
奥氮平长效注射可根据临床需要每2周或每4周注射一次。根据许可要求，奥氮平长效注射剂的使用应在医疗机构中进行，以便专业人员在注射后3小时内对注射后综合征进行监测。但是这在COVID-19期间难以实现，所以临床医生需权衡在家给药的风险和获益，并缩短监测间隔（大多数注射后反应在一个小时内出现）。
4.5.1. 如果患者药物漏用，该如何处理？[13]
患者漏用每2周一次的注射：在接下来的两次注射中给予25％的额外剂量。患者漏用每4周一次的注射：在接下来的一次注射中给予25％的额外剂量。必要的时候，可以在注射该剂量的前几天补充一定的口服制剂。
4.5.2. 如何调整为口服药物治疗？[11]
在最后一次注射后，奥氮平长效注射剂将缓慢连续释放持续约6至8个月。在下一次的预订注射时间，起始低剂量的口服奥氮平或其他抗精神病药，尤其在停用奥氮平长效注射剂后的前两个月，需密切监测血药浓度，3-6个月内逐步滴定以达到目标剂量。
4.6 珠氯噻醇和氟哌噻吨
珠氯噻醇和氟哌噻吨可每隔一到四周给药一次。在需要延长给药间隔的情况下，可以增加给药剂量。珠氯噻醇单次给药的最大剂量为600mg，氟哌噻吨单次给药的最大剂量为400mg[14]。
4.6.1. 如果患者药物漏用，该如何处理？[11]
（1）对于每周一剂的患者：可以提前或推迟一至两天给药，对血药浓度无明显影响。如果超过一周，则按原定计划给予下一次注射，并增加50-75％（在安全剂量范围内）的额外剂量，一周后恢复正常剂量。
（2）对于每两周一剂的患者以下处理均可：① 将错过的注射推迟一周，然后从该日起每两周一次（与之前的每两周常规时间不同）；② 在错过计划注射第一周后，注射原始剂量的75％，一周后再次注射75％，间隔两周后恢复至原始剂量；③ 增加最多50%的额外剂量到下一次治疗剂量中（即4周后）。剂量将均需限制在安全剂量范围内。
（3）对于每三周一剂的患者：最后一次注射的6周后重新开始下一次注射，在常规剂量的基础上加33-50％额外剂量，之后恢复为常规剂量。
（4）对于每四周一剂的患者：① 错过一周：推迟一周注射，然后转为正常注射；② 错过两周：延迟两周注射正常剂量，两周后注射正常剂量的50%，然后恢复到常规的四周剂量。③ 错过3周：重新开始使用常规剂量。
4.6.2. 如何让患者调整为口服药物治疗？[11]
（1）对于每周一剂的患者：在下一次计划注射的当天开始服用半剂量口服药物，一周后增加至目标剂量；
（2）对于每两周一剂的患者：在下一次计划注射的当天开始服用半剂量口服药物，一周后增加至目标剂量；
（3）对于每三周或四周一剂的患者：在下一次计划注射的当天开始目标剂量。
4.7 氟哌啶醇长效注射剂
氟哌啶醇给药剂量应根据临床需求调整，一般每4周一剂，单次给药最大剂量为300毫克[15]。
4.7.1. 如果患者药物漏用，该如何处理？[11]
（1）对于每周一剂的患者：单次给药可以提早或推迟一到两天，并不会明显影响血浆药物浓度。如果超过一周，则按原计划日期给予下一次注射，并增加50–75％（在安全剂量范围内）的额外剂量，一周后恢复为正常剂量；
（2）对于每两周一剂的患者：①≤1周：剂量不变给药一次，然后转为正常给药；②＞1周：立即半剂量注射一次，下周起正常剂量给药；
（3）对于每三周一剂的患者：在下一次计划时间（最后一次给药的6周后）重启给药，重启的第一次增加50%的额外剂量，之后按常规剂量给药；
（4）对于每四周一剂的患者：重新启动给药周期，首次剂量增加50%的额外剂量，之后按常规剂量给药。
4.7.2. 如何让患者调整为口服药物治疗？[11]
（1）对于每周一剂的患者：首次通过口服替换注射剂量的25%，第二周通过口服替换注射剂量的33%，第三周通过口服替换注射剂量的66%，第四周口服完全替代注射剂量；
（2）对于每两周一剂的患者：在下一次注射的时候，口服替换25%注射剂量，一周后口服替代50%注射剂量，持续两周，然后完全转为口服药物；
（3）对于每三周或四周一剂的患者：在下一次注射时，首次通过口服替换注射剂量的50%，然后完全转为口服药物。
4.8 氟奋乃静
氟奋乃静给药最大间隔为每4周一剂，单次给药最大剂量为100毫克[16]。
4.8.1. 如果患者错过一次给药应该如何调整？[11]
（1）对于每周一剂的患者：单次给药可以提早或推迟一到两天，并不会明显影响血浆药物浓度。如果错过一周，则按原定计划日期给予下一次注射，并增加50-75％（在安全剂量范围内）的额外剂量，一周后恢复为常规剂量；
（2）对于每两周一剂的患者：①≤1周：剂量不变给药一次，然后转为正常给药；②＞1周：立即半剂量注射一次，下周起正常剂量给药；
（3）对于每三周一剂的患者：在下一次计划时间（最后一次给药的6周后）重启给药，重启的第一次增加50%的额外剂量，之后按常规剂量给药；
（4）对于每四周一剂的患者：重新启动给药周期，首次剂量增加50%的额外剂量，之后按常规剂量给药。
4.8.2. 如何让患者调整为口服药物治疗？[11]
根据药物生产商的建议，因为个体差异过大，目前无法准确换算注射和口服对应的剂量浓度，且目前在英国没有口服氟奋乃静上市。多次给药后氟奋乃静的半衰期可以达到100天，但四周后血药浓度便可以低于治疗剂量。当需要调整为口服治疗时，应当根据临床实际需求和患者耐受情况谨慎选择口服治疗。
（参考文献：略）
新冠肺炎期间精神科临床管理指南（二）：住院患者特殊情况的处理及临终关怀
新冠肺炎期间精神科临床管理指南（三）：氯氮平、锂剂及苯二氮䓬类药物的使用
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