医脉通导读

本项meta分析显示，精神分裂症的急性期治疗中，抗精神病药在2倍及3倍最低有效剂量（MED）时的有效性及疗效均显著优于MED；在部分（而非全部）副作用上，MED的表现优于2倍或3倍MED；3倍MED的有效性及疗效优于2倍MED，但不良反应也更多。各抗精神病药的MED详见正文。

上述发现提示，抗精神病药用于精神分裂症急性期治疗时的有效性、疗效及某些副作用在一定范围内呈剂量依赖性，随剂量上升而增加。医生可将抗精神病药加量至2倍或3倍MED，但应密切监测副作用。

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抗精神病药可有效改善精神分裂症的急性期症状，但所谓的“最佳”剂量仍不甚明确。近期有meta分析显示，此时抗精神病药的疗效通常在相当于利培酮3-5mg/d的剂量时达到平台，但该研究未考虑安全性。鉴于抗精神病药可导致多种副作用，其中至少有一部分呈剂量依赖性，故实现疗效及安全性的平衡具有重要的临床意义。

最低有效剂量（MED）指抗精神病药疗效显著优于安慰剂时的最低剂量。这一概念有助于指导起始剂量及加量方案。一项国际共识建议，精神分裂症的急性期治疗中，抗精神病药的目标剂量应在MED的2倍至3倍之间，但这一结论仍需要更多的支持证据。

研究简介

日前，日本庆应义塾大学医学院Hiroyoshi Takeuchi及其合作者开展了一项meta分析，旨在比较精神分裂症急性期治疗中抗精神病药MED、2倍MED、3倍MED剂量的疗效及耐受性。本项研究5月16日在线发表于Schizophr Bull.。

该研究的设计较为复杂。简言之，研究者基于既往文献确定了一组常用抗精神病药的MED，并定义了两个MED值：

▲ MED1：至少一项随机双盲安慰剂对照研究中，疗效（主要转归）显著优于安慰剂时的剂量；

▲ MED2：至少两项随机双盲安慰剂对照研究中，疗效（主要转归）显著优于安慰剂时的剂量；换言之，MED2为更保守的MED。

常用口服抗精神病药的MED1及MED2如表1。其中，MED1被作为主要比较指标，无可用数据时以MED2替代。

表1 本项研究中常用口服抗精神病药的MED1及MED2（Takeuchi H, et al. 2020）

确定各抗精神病药的MED后，研究者从一项评估抗精神病药量效关系的meta分析中选取了一组随机双盲安慰剂对照研究，提取停药率、症状变化、锥体外系反应、治疗中出现的不良事件（TEAE）的相关信息，并针对每一种抗精神病开展了meta分析，将MED与2倍、3倍MED的疗效及耐受性进行了比较。

研究结果

本项meta分析共纳入26项研究、27组比较，均为4-16周的短期研究，共5618名精神分裂症及分裂情感性障碍患者，所设计的抗精神病药包括阿立哌唑（2项）、阿塞那平（2项）、依匹哌唑（3项）、卡利拉嗪（1项）、氯氮平（1项）、氟哌啶醇（1项）、鲁拉西酮（4项）、帕利哌酮（4项）、喹硫平（1项）、利培酮（4项）、舍吲哚（1项）及齐拉西酮（3项）。

停药率（有效性）

分析显示，MED1&2与更高剂量（2倍或3倍MED）的全因停药率及不良反应停药率无显著差异。

然而，疗效不佳停药率方面，MED1&2的表现显著劣于2倍MED（15项研究, n=3673, R=1.24, 95%CI=1.00-1.54, P=0.05, I²=30%）及3倍MED（10项研究, n=1681, R=1.44, 95%CI=1.10-1.89, P＜0.001, I²=33%）。未发现明显的发表偏倚证据。

症状改善

PANSS/BPRS总分及阳性症状评分，以及CGI-S评分方面，MED1&2的表现显著劣于2倍MED及3倍MED。然而，PANSS阴性症状及SANS阴性症状评分方面，MED1&2与2倍MED及3倍MED均无显著差异。未发现明显的发表偏倚证据。

锥体外系症状

基于Simpson-Angus量表（SAS），MED1&2的表现显著优于2倍MED（6项研究, n=1316, SMD=−0.15, 95%CI= −0.26 ~ −0.04, P=0.05, I²=30%）。未发现明显的发表偏倚证据。

治疗中出现的不良反应（TEAE）

在至少2组比较中得到报告的22种TEAE中，2倍MED组腹泻的发生率显著高于MED1&2（3项研究, n=792, RR=0.36, 95%CI=0.16~0.82, P=0.01, I²=0%）。

在至少2项研究中得到报告的17种TEAE中，3倍MED组静坐不能（4项研究, n=675, RR=0.53, 95%CI=0.36-0.77, P=0.01, I²=0%）、嗜睡（6项研究, n=1053, RR=0.65, 95%CI=0.45-0.95, P=0.03, I²=0%）及呕吐（7项研究, n=1345, RR=0.51, 95%CI=0.31-0.84, P<0.01, I²=0%）的发生率显著高于MED1&2。未发现明显的发表偏倚证据。

敏感性分析

排除比较MED2及2倍或3倍MED2的研究后，MED1在SAS评分、腹泻及呕吐方面的表现显著优于2倍MED。疗效不佳停药、PANSS/BPRS总分及阳性症状评分、CGI-S评分方面，MED1的表现显著劣于3倍MED1，但静坐不能及嗜睡方面的表现显著优于后者。

结论

作者指出，本项研究有三个主要发现：

一、2倍及3倍MED的有效性（如疗效不佳停药率）及疗效（如症状量表减分）均显著优于MED；

二、在部分（而非全部）副作用上，MED的表现优于2倍或3倍MED；

三、3倍MED的有效性及疗效优于2倍MED，但不良反应也更多。

上述发现提示，抗精神病药用于精神分裂症急性期治疗时的有效性、疗效及某些副作用呈剂量依赖性，随剂量的上升而增加。精神分裂症的急性期治疗中，医生可将抗精神病药加量至2倍或3倍MED，但应密切监测副作用。

文献索引：Takeuchi H, MacKenzie NE, Samaroo D, Agid O, Remington G, Leucht S. Antipsychotic Dose in Acute Schizophrenia: A Meta-analysis [published online ahead of print, 2020 May 16]. Schizophr Bull. 2020;sbaa063. doi:10.1093/schbul/sbaa063

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