作者：庆阳市人民医院骨科      李晓军

大骨节病（Kashin⁃Beck disease）是一种以骺软骨、骺板软骨及关节软骨多发性对称性变形、坏死为核心病理特征的地方性慢性骨关节疾病，广泛分布于我国多地区，严重损害儿童骨骼发育。该病以膝关节受累最为显著，临床表现为关节疼痛、增粗变形、活动障碍及继发性退行性变，对病人生活质量及心理健康造成深远影响。目前，临床治疗以综合干预为主。早期通过非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制炎症反应，缓解疼痛症状；软骨保护剂延缓关节软骨退化进程，维护关节结构完整性；针对晚期严重病例，通过关节镜微创手术清除增生滑膜、修复韧带损伤，改善关节功能；终末期关节毁损病例则适用人工关节置换术，通过重建关节形态与功能，实现生活质量跃升。本研究系统梳理大骨节病性膝关节炎的发病机制、治疗策略和研究进展，旨在为临床决策提供循证依据，推动诊疗方案优化，提升病人的治疗效果以及生活质量。

文献检索策略

在PubMed和Web of Science数据库以“Kashin⁃Beckdis⁃ease”“knee osteoarthritis”“clinical therapy”“etiopathogenesis”等为关键词进行检索；在中国知网和万方数据库以“大骨节病性膝关节炎”“病因”“发病机制”“临床治疗”等为关键词进行检索，检索时间截止2024年6月1日，共获得文献170篇。纳入标准：①纳入论著、综述、临床研究等原始研究或综合分析类文献，以确保获取全面且有价值的研究成果；②文献内容紧密围绕大骨节病性膝关节炎的病因、发病机制、临床治疗等方面展开，保证文献与研究主题高度契合。排除标准：①排除会议论文或评论；②样本量过小、研究设计存在缺陷的研究；③证据等级较低或质量不高的文献，避免低质量研究对综述结论的干扰。根据纳入和排除标准，剔除重复、与文章主题相关度低、证据等级较低、质量不高的文献，并扩大阅读文献，最终纳入47篇文献进行综述分析。

大骨节病性膝关节炎的病因

大骨节病性膝关节炎作为一种复杂的、具有地域特征的骨关节疾病，其病因的探究历经了漫长而曲折的历程。19世纪，苏联和日本的研究团队聚焦于膳食以及饮水中特定元素比例的失衡（如低硒、低碘）、潜在的有机物中毒（水源中含有阿魏酸、对羟基桂皮酸等），以及镰刀菌对谷物的污染等环境性因素，提出了一系列假设。这些假设为后续研究奠定了基石，但其确切病因仍未完全明朗。21世纪，随着分子生物学技术的蓬勃发展，中国学者在研究领域取得了显著进展，提出了更为精准以及全面的病因假说。

环境硒缺乏假说      硒因其卓越的抗氧化和免疫增强功能而备受关注。有学者提出，大骨节病性膝关节炎高发区域普遍存在土壤及水源中硒含量严重不足的现象。硒缺乏会通过干扰体内氧化还原平衡、削弱机体免疫功能等途径，加速疾病的发生与发展。当硒缺乏时，谷胱甘肽过氧化物酶的活性会降低，导致细胞内过氧化物和其他有害自由基的清除能力下降。继而，这些自由基会攻击细胞膜、DNA和蛋白质，造成细胞损伤及功能障碍，长此以往，这种氧化应激状态将促进炎症、细胞凋亡甚至癌变等病理过程。硒缺乏会抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖以及活化，降低它们对抗原的识别以及反应能力，削弱机体的细胞免疫以及体液免疫，使机体更容易受到病原体的侵袭以及疾病的侵扰。环境硒缺乏被视为其发病的一个关键环境因素。

T⁃2毒素污染假说      T⁃2毒素是一种由镰刀菌产生的毒性极强的真菌毒素，常见于被污染的谷物中。大量研究表明，大骨节病病区居民长期摄入受T⁃2毒素污染的粮食，引发体内细胞结构以及功能的异常变化。在低硒条件下，T⁃2毒素暴露的SD大鼠动物模型中观察到膝关节软骨切片出现空陷窝状软骨坏死，类似于大骨节病病人膝关节软骨的特征性改变。同时，T⁃2毒素暴露干扰软骨蛋白聚糖的硫酸化水平，降低糖胺聚糖的硫酸软骨素链4-硫酸化水平，增加非硫酸化的硫酸软骨素链，从而干扰软骨的结构和功能。长期摄入T⁃2毒素污染的粮食，还将导致关节软骨退化、不规则的钙化，以及继发性的多重软骨细胞簇和肉芽组织的形成，严重干扰关节的正常功能。另外，在低硒饲料加T⁃2毒素喂养的SD大鼠模型中还观察到生长迟缓、活动性较差的现象，这与人类大骨节病病人因长期摄入受污染粮食而导致的生长发育受阻以及关节功能障碍相似。

遗传因素假说      近年来，随着全基因组关联研究（GWAS）以及候选基因分析技术的应用，遗传因素在大骨节病性膝关节炎发病中的作用逐渐显现。有研究发现，大骨节病性膝关节炎发病与多个基因变异密切相关。与硒代谢相关的基因变异，干扰个体对硒的吸收、利用以及代谢，进而增加或降低患病风险。软骨细胞发育与代谢相关基因的变异，导致软骨细胞功能异常，干扰关节软骨的正常发育以及维持。同时，大骨节病涉及低度的炎症反应，与炎症以及免疫反应相关的基因变异也在其发病过程中发挥作用。这些基因基于调节炎症介质的产生和免疫细胞的活性，干扰关节组织的稳态和修复能力。环境毒素代谢与解毒相关基因也干扰个体对毒素的敏感性，通过调节毒素的摄取、转化、排泄等过程，干扰毒素在体内的积累以及毒性作用。这些易感基因通过干扰个体对环境有害因素的敏感性、调控软骨细胞发育及代谢等途径，参与大骨节病性膝关节炎的发病历程。因此，遗传因素在大骨节病性膝关节炎发病中扮演着重要角色。

大骨节病性膝关节炎的发病机制

大骨节病的发病机制是一个涉及环境、遗传等多因素交互作用的复杂过程。近年来，随着科学技术的蓬勃发展以及研究方法的不断创新，学术界对大骨节病性膝关节炎的发病机制进行了全面的探讨，逐渐揭示了这一复杂疾病的多层次、多因素致病机制（图1）。

软骨细胞坏死      软骨细胞坏死作为大骨节病性膝关节炎的核心病理特征，一直是研究的重点。环境因素与遗传因素在软骨细胞坏死进程中起着关键作用。彭伟等研究显示，硒缺乏会导致软骨细胞抗氧化能力下降，易受外界氧化应激损伤，进而引发细胞坏死。此外，周昕等研究证实，环境中的T⁃2毒素等霉菌毒素污染能够直接损害软骨细胞，通过激活炎症反应加速其坏死进程。遗传因素方面，王霁等研究发现，大骨节病软骨中HAPLN1基因的高甲基化状态与蛋白表达降低密切相关，同时存在诸多其他基因的表观遗传失调。马云通等进一步指出，这些基因变异涉及硒代谢、软骨细胞发育与代谢、炎症与免疫反应、环境毒素代谢与解毒等多个生物学通路，共同构成疾病发生的遗传基础。

软骨细胞过度凋亡以及“去分化”      凋亡是细胞程序性死亡的一种形式，对于维持组织稳态至关重要。然而，在大骨节病中，软骨细胞凋亡程序被异常激活，导致细胞过早死亡。阮珍等研究提出，这一过程由环境因素（如低硒、T⁃2毒素污染等）、遗传因素以及细胞内信号传导途径的紊乱共同触发。同时，不同病人之间存在个体差异，其软骨细胞凋亡的信号通路也有所不同。此外，软骨细胞“去分化”是指软骨细胞失去其特有的表型以及功能特性，向其他类型细胞转化的过程。王婉莹等研究发现，Wnt/β⁃catenin信号通路的异常激活可能参与调控软骨细胞“去分化”过程，导致软骨组织结构及功能异常。在大骨节病中，软骨细胞的“去分化”导致软骨组织结构以及功能异常，进而促进病情进展以及关节变形。

基因以及蛋白组学差异      随着高通量测序以及蛋白质组学技术的发展，学术界对大骨节病病人的基因以及蛋白表达谱进行了全面分析，发现大量与其发病机制密切相关的差异表达基因以及蛋白。吕艺蓁等研究显示，血清蛋白质组学研究也发现了多种与疾病相关的异常表达蛋白质，如硫酸软骨素代谢相关蛋白，这些蛋白可作为疾病诊断、监测或预后的潜在生物标志物。赵光辉等通过影像学参数比较，支持基因表达差异与关节结构破坏的关联性，为疾病机制研究提供了多维度证据。

大骨节病性膝关节炎临床治疗进展

大骨节病性膝关节炎的治疗一直是医学界关注的焦点，其治疗方法主要涵盖药物治疗以及手术治疗，旨在缓解病人症状，提升生活质量，延缓疾病的进展。

药物治疗     NSAIDs类药物  NSAIDs在缓解大骨节病及其相关症状中扮演着关键的角色。其核心作用机制是能够精准地抑制环氧化酶（COX）的活性，COX是花生四烯酸转化为前列腺素等关键催化剂。在大骨节病性膝关节炎的发病过程中，环境因素（如T⁃2毒素污染）和遗传因素共同触发了炎症反应，导致关节内炎性介质增多。NSAIDs通过抑制炎性介质的生成，有效减少体内炎性介质的生成与释放，进而达到显著的抗炎效果，有效缓解炎症引起的疼痛和肿胀，为病人带来即时的舒适感与症状缓解。NSAIDs（如美洛昔康、塞来昔布等）在治疗大骨节病性膝关节引起的膝关节疼痛方面表现出良好的疗效以及耐受性。一项针对200例大骨节病性膝关节炎病人的研究发现，运用美洛昔康治疗4周后，超过70%的病人疼痛症状得到显著缓解，关节功能也有所改善，能够快速减轻病人的疼痛症状，提升生活质量。尽管NSAIDs在治疗中表现出良好的疗效，但其潜在的不良反应也不容忽视，最为突出的是胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻，或更严重的胃溃疡、出血和穿孔等。长期运用NSAIDs还会增加心血管事件的风险，如心肌梗死以及中风。这些不良反应限制了NSAIDs在老年病人及有胃肠道或心血管疾病史病人中的应用。因此，在运用NSAIDs时，医生需根据病人的年龄、病史、肝肾功能等因素进行综合评估，制定个体化的用药方案，并密切监测病人的用药反应以及不良反应状况。

软骨营养药物   大骨节病性膝关节炎病人存在软骨细胞代谢异常和基质降解加速的问题。软骨营养药物主要有氨基葡萄糖以及硫酸软骨素等，通过补充软骨所需的营养成分，促进软骨修复和再生，从而延缓软骨退变进程。氨基葡萄糖能够刺激软骨细胞合成蛋白多糖以及胶原纤维，从而增强软骨组织的弹性以及韧性，并抑制关节内有害酶的活性，减少软骨基质的降解，保护软骨结构不受破坏。硫酸软骨素同样具有促进软骨细胞生长以及修复的作用，增加关节滑液黏稠度，润滑关节表面，减少摩擦以及磨损。有研究表明，它们在临床治疗方面显示出一定的优势，能促进软骨基质的合成以及修复，够缓解关节疼痛、改善关节功能，提升病人的生活质量。与NSAIDs相比，软骨营养药物的不良反应相对较少，更适合长期运用。但由于病人个体差异、病情严重程度、用药剂量以及疗程等因素，不同研究之间的结果差异较大，其长期疗效以及最佳用药方案仍存在争议。因此，未来需更多大样本、多中心、长期随访的临床研究来进一步验证它们的有效性及安全性。

微创介入治疗    有学者认为口服药物具有价格低廉，缓解疼痛疗效确切的特征，但无法有效遏制病情进展。早中期大骨节病性膝关节炎病人关节内环境恶化，软骨退变和炎症是主要问题，口服药物无效后，可采取关节腔注射治疗改善关节内环境，为软骨修复提供有利条件，从而延缓疾病进展。关节腔注射玻璃酸钠可显著改善病人疼痛症状，延缓疾病进展，降低疾病致残率，提升病人生活质量，是较为安全、有效的治疗手段。一项对100例早中期大骨节病性膝关节炎病人的研究显示，关节腔注射玻璃酸钠治疗3个月后，80%的病人疼痛症状得到缓解，关节功能也有所改善。关节腔注射玻璃酸钠可增加关节滑液黏稠度，润滑关节，联合富血小板血浆（PRP）可促进软骨修复和症状缓解。一项观察单纯玻璃酸钠注射、单纯PRP注射以及玻璃酸钠联合PRP注射的临床研究显示，经过6个月的随访，联合注射组病人在膝关节疼痛评分降低幅度、关节活动度改善程度等方面均显著优于其他两组。然而，目前尚无学者探究PRP治疗对大骨节病性膝关节炎是否有效，仅有一位学者报道PRP对于大骨节病性踝关节炎有明确疗效，可显著缓解晚期病人疼痛，延缓手术治疗时间。

手术治疗    膝关节疼痛和活动受限是影响大骨节病性膝关节炎病人生活质量的主要因素，保守治疗仅能延缓病情，无法中止软骨病变。

1.关节镜手术因其手术创伤小、恢复快，术后早期康复训练可进一步促进功能恢复，成为早期大骨节病性膝关节炎病人的优选方案，尤其适用于年龄较轻、症状较轻的群体。该术式通过微小切口置入关节镜，借助高清摄像系统直视关节内部，从而精准清除增生的滑膜、软骨碎片等病灶，并行软骨修复、钻孔减压、游离体摘除及髁间窝成型等操作，最大限度保留关节结构与功能。一项多中心研究，对200例早期病人关节镜术后随访1年的结果显示，超75%的病人膝关节疼痛显著缓解，关节活动度改善，可完成散步、上下楼梯等日常活动。该术式在缓解疼痛、改善生活质量方面效果确切，且安全性良好。

2.全膝关节置换（TKA）对于晚期大骨节病性膝关节炎病人，TKA是目前医疗手段下的最终选择，可有效缓解病人关节疼痛，改善关节功能。一项针对150例晚期大骨节病性膝关节炎病人的研究表明，在TKA术后1年约90%的病人疼痛症状得到了显著缓解，关节功能较术前提升了约60%。

3.单髁置换手术（UKA）大骨节病性膝关节炎病程进展缓慢，早期只出现前内侧间室病变，少数病人会出现外侧间室磨损严重，针对单间室的骨关节炎只需实施膝关节UKA，无需切除交叉韧带、内侧副韧带，可很好地保留本体感觉，术后病人恢复快，步态更协调、运动功能更接近自然状态。有研究对比了UKA和TKA的手术效果，发现UKA组病人在术后3个月时关节活动度恢复状况更好，且在术后1年的满意度调查中，UKA组病人的满意度高达95%，高于TKA组的85%。

新技术与新方法      1.干细胞治疗的探索与应用干细胞治疗凭借其强大的组织修复和免疫调节能力，成为大骨节病性膝关节炎治疗的新兴方向。间充质干细胞（MSCs）可通过旁分泌机制分泌多种细胞因子，如转化生长因子-β（TGF⁃β）、血管内皮生长因子（VEGF）等。TGF⁃β能够诱导软骨细胞分化，促进软骨基质合成，修复受损的关节软骨；VEGF则可改善关节局部血运，为组织修复提供营养支持。同时，MSCs具有免疫调节特性，可抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞的过度活化，减轻关节内炎症反应。有研究显示，关节腔内注射MSCs可显著减轻实验动物的关节疼痛，促进软骨缺损修复，改善关节功能。目前，已有多项关于自体或同种异体MSCs治疗骨关节炎（OA）的研究正在开展，未来有望通过优化干细胞来源、移植途径和剂量，进一步提升治疗效果。

2.生物制剂的创新发展除针对炎症因子的生物制剂外，双特异性抗体、核酸适配体等新型生物制剂也逐渐应用于骨关节疾病治疗。双特异性抗体可同时结合两种不同的靶点，如IL⁃6和IL⁃17，更全面地抑制炎症级联反应。核酸适配体是一类通过筛选获得的单链核酸分子，能够特异性结合目标蛋白，如针对软骨降解关键酶的基质金属蛋白酶-13（MMP⁃13）的核酸适配体，可精准抑制其活性，减少软骨基质降解。此外，基于基因编辑技术（如CRISPR⁃Cas9）的体内基因治疗策略也在探索中，如通过与硒代谢、软骨发育异常相关的致病基因进行编辑修复，从基因层面治疗大骨节病性膝关节炎，虽然目前仍处于临床前研究阶段，但已展现出广阔的应用前景。

3.智能医疗与精准治疗融合随着人工智能、大数据和可穿戴设备的发展，智能医疗在大骨节病性膝关节炎诊疗中逐渐发挥作用。通过可穿戴传感器实时采集病人关节活动数据、步态信息及疼痛程度，结合人工智能算法分析疾病进展趋势，为个性化治疗方案调整提供依据。当算法预测病人关节功能恶化风险增加时，可及时调整药物剂量或建议提前进行手术干预。同时，基于大数据的机器学习模型能够整合病人的临床信息、影像学资料、基因数据等多维度信息，实现疾病的精准诊断和治疗方案的智能推荐，推动大骨节病性膝关节炎治疗向智能化、精准化方向迈进。

大骨节病和OA的鉴别诊断

大骨节病与OA虽均以关节软骨病变为核心，但在病因、临床特征及病理机制上存在显著差异，可有效区分两者，为精准治疗提供依据。

1.病因与发病基础大骨节病是具有显著地域特征的地方性疾病，与环境低硒、T⁃2毒素污染及遗传易感基因（如HAPLN1高甲基化）密切相关，核心是软骨细胞坏死、过度凋亡及“去分化”。OA为退行性疾病，主要与年龄增长、机械磨损、肥胖等因素相关，病理核心是软骨基质渐进性降解及继发性炎症。

2.临床与影像学差异大骨节病多幼年起病，呈对称性多关节受累，膝关节增粗变形显著，伴生长发育迟缓，病区居住史是重要线索；OA多见于中老年人，以负重关节（如膝、髋）为主，疼痛与活动相关，无地域聚集性。影像学上，大骨节病可见骨骺发育异常、骨端粗大、关节内游离体及对称性关节间隙狭窄；OA则以非对称性关节间隙狭窄、骨赘形成、软骨下骨硬化为典型表现。

3.鉴别诊断要点①地域与病史：大骨节病病人多有病区居住史，OA无特殊地域关联。②发病年龄：大骨节病幼年起病，OA多见于中老年。③实验室检查：大骨节病病人血清硒水平降低，可能检出T⁃2毒素相关代谢物；OA无特异性实验室指标异常。④病理特征：大骨节病软骨可见空陷窝状坏死及HAPLN1基因表达异常，OA以软骨纤维化、基质降解为主。

小结和展望

对早期大骨节病性膝关节炎病人采用“基因指导下的营养干预+PRP关节腔注射”，根据硒代谢基因变异选择个性化补硒方案；中期病人实施“关节镜微创手术+靶向基因调控药物”，针对高表达的促炎基因使用RNA干扰技术抑制炎症反应；晚期病人则进行“定制化关节置换+术后基因表达监测”。①通过对接受关节镜手术、UKA及TKA的病人术前、术后关节组织样本进行转录组测序，分析差异表达基因及信号通路变化。②建立基于基因转录组特征的疗效预测模型，提前预判不同阶梯手术方案的临床效果，为个体化治疗决策提供分子层面的科学依据。由于大骨节病性膝关节炎发病机制的复杂性以及异质性，未来仍需进一步探索其发病机制以及治疗方法，以提升病人的治疗效果以及生活质量。多学科的合作以及综合治疗模式也将成为未来治疗大骨节病性膝关节炎的关键方向，为病人提供更加全面、个性化的治疗服务。

来源：骨科2026年1月第17卷第1期