冯毅教授：

MANEUVER研究^[2]是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估匹米替尼在符合系统治疗条件且未接受过CSF-1/CSF-1R抑制剂治疗的手术无法完全切除TGCT患者中的疗效和安全性。研究在亚洲、欧洲和北美40家中心共入组94例患者（中国45例，非中国49例），患者按2:1随机分配至匹米替尼组或安慰剂组。主要研究终点为盲态独立评审委员会（BIRC）依据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评估的ORR；次要研究终点包括BIRC依据肿瘤体积评分（TVS）评估的ORR、关节活动度（ROM）、最严重僵硬程度评分、最严重疼痛程度评分以及躯体功能评分等。作为高级别循证医学证据，MANEUVER研究设计严谨且亮点突出：（1）研究在全球多中心均衡入组患者，有助于探索不同人群的疾病特征和治疗差异，使研究结果更具全球代表性；同时中国患者占比48%，对中国TGCT临床实践具有重要参考价值；（2）分层设计严谨，评估匹米替尼在不同年龄、性别、地域、疾病部位等多个预设亚组人群中是否具有广泛获益；（3）除了关注影像学缓解，研究同步纳入关节功能、疼痛、僵硬等多个次要终点指标，构建了完整的疗效评估体系。

MANEUVER研究精准锁定了"真正需要系统治疗"的TGCT患者——即手术无法解决全部问题、且症状已严重影响生活质量的患者群体，这也是TGCT临床实践中最具挑战性的患者群体。我们科室共入组了2例TGCT患者（肿瘤分别位于腕关节和髋关节），患者症状均较重且无法手术切除，很好地体现了这一入组逻辑。第一例患者，肿瘤自桡骨远端弥漫至近节指骨基底部，几乎累及所有腕关节，患者就诊时ROM仅为正常的40%且疼痛较重。由于腕关节解剖结构复杂，存在众多重要血管神经，瘤体与血管神经纠缠大大增加了手术难度。患者入组后，匹米替尼治疗第25周时出现显著改善：肿胀基本消退、ROM恢复至90%左右、疼痛几乎完全消失，影像学检查显示仅残留少量散在病灶。第二例患者的肿瘤弥散在整个髋关节囊周围，传统手术切除可能导致大腿内收肌破坏，严重影响躯体功能。患者入组后，经匹米替尼治疗并随访2年，核磁检查几乎已看不到明确瘤体。因此，无论从临床症状改善还是从患者主观感受来看，对于需要系统治疗的TGCT患者，匹米替尼具有确切且显著的治疗效果。

冯毅教授：

从MANEUVER研究结果来看，匹米替尼呈现出从早期缓解到长期持续的完整疗效证据链。首先是起效快，治疗13周时ORR达41%^[2]，意味着约40%的患者用药3个月肿瘤即可明显缩小，对于TGCT这类以局部侵袭和功能损害为主的疾病而言，早期快速缓解意味着可以及早抑制肿瘤对关节和骨质的侵蚀，阻断疾病进程。另一方面，患者治疗5周左右就可能感受到疼痛、僵硬等临床症状改善，这对增强患者和临床医生对后续长期治疗的信心、提高治疗依从性也尤为关键。其次，匹米替尼的疗效具有持续性和累积性。随访14.3个月时^[3]，ORR进一步提升至76.2%，提示有更多患者实现了肿瘤缓解，表明匹米替尼对CSF-1/CSF-1R通路的抑制具有持续性；部分在第25周时仅评估为疾病稳定（SD）的患者，随着治疗延续逐渐转化为部分缓解（PR），这体现了匹米替尼疗效的累积性。从缓解持续性来看，6个月和12个月时仍维持缓解的比例分别为98%和92%，中位缓解持续时间尚未达到^[3]，说明缓解一旦建立，多数患者可长期维持。总体而言，匹米替尼在TGCT中体现出起效迅速、缓解深入且持久的治疗特点，契合TGCT患者长期控制疾病、维持生活质量的核心诉求，为患者提供了保留关节功能的长期治疗新选择。

在疗效评估方面，MANEUVER研究同时采用了RECIST v1.1和TVS两套影像学评估标准。RECIST v1.1是监管机构广泛认可的金标准，有助于保障研究结果的规范性与国际可比性。而TVS是更贴合TGCT疾病特点的半定量评估方式，从三维体积的角度更全面的反映不规则软组织肿瘤的真实变化，这一评估标准更接近外科医生的评估思维，为手术时机的判断提供了更直观的依据。值得强调的是，两种标准在长期随访中的ORR结果非常接近——RECIST v1.1为76.2%，TVS为74.6%^[3]，这种高度一致性进一步增强了研究结果的可信度。

图1 匹米替尼治疗组患者长期随访的ORR结果

同志超教授：

结合临床实践经验，我认为症状越重的患者，往往越能直观感受到匹米替尼治疗带来的获益，尤其是在症状缓解和功能改善方面。MANEUVER研究亚组分析结果为临床实践提供了重要的指导与参考。因为TGCT患者的个体差异较大，临床医生最关心的是研究结果能否在不同类型的TGCT患者中复现。

亚组分析结果显示^[2]，在肿瘤部位（上肢78% vs 下肢47%）、地理区域（中国65% vs 非中国38%）、既往手术史（有手术史59% vs 无手术史38%）、既往接受过系统治疗（未接受过54% vs 接受过25%）、疾病分型（结节型63% vs 弥漫型49%）等预设亚组中，匹米替尼的抗肿瘤效果均保持一致，证实其疗效的稳定性与广泛适用性。

图2 MANEUVER研究亚组分析

因此，匹米替尼提供了一种切实可行的TGCT系统治疗路径，可以作为以下患者的首选方案：（1）多次手术后仍复发，再次手术获益有限；（2）解剖位置复杂、完全切除将导致严重功能损害；（3）手术风险过高或存在手术禁忌；（4）患者拒绝手术，希望保留关节完整性。匹米替尼可以通过精准靶向实现肿瘤持续缩小与病情长期控制，替代传统手术成为上述患者的核心治疗手段，同时缓解症状、改善关节功能，避免手术带来的额外创伤，满足患者肿瘤控制与功能保留的核心诉求。

冯毅教授：

在MANEUVER研究中，随访14.3个月时，经BIRC依据RECIST 1.1标准评估，93.7%的患者肿瘤持续缩小^[3]。对外科医生而言，这一结果不仅意味着我们拥有了一种有效的系统治疗手段，更重要的是，系统治疗通过持续性的缩瘤效应，为部分患者创造更合适的手术窗口，这对于TGCT的临床管理尤为重要。在临床实践中，外科医生面临的问题往往并不是“能不能切”，而是“现在是不是切除的最佳时机”以及“切除的代价能否接受”。如果可以通过系统治疗获得更明显的缩瘤效果，再择期手术，那么就有机会避免过早实施高代价手术，也更有利于实现更精准的肿瘤切除和更好的功能保留。某种意义上来说，系统治疗正在改变过去“手术即首选”的治疗认知，使手术从被动应对疾病转向在更优治疗窗口下精准干预疾病。

依据患者影像学缓解程度不同，可以选择不同的治疗策略。如果患者达到完全缓解（CR），即影像学上病灶完全消失，则表明疾病处于非常好的控制状态，若临床症状完全缓解、功能恢复正常，可继续维持靶向治疗，定期随访监测。如果达到PR，则意味着肿瘤体积明显减少、侵犯范围更加局限，此时进行手术风险与难度大大降低，可以实现更精准的肿瘤切除，尽可能保留关节功能。至于SD，也不能简单理解为没有获益。对于原本病灶持续进展、症状不断加重的患者，影像学上肿瘤无明显缩小但未进展也是值得肯定的真实获益。MANEUVER研究中，部分SD患者随着治疗延续，后期仍有机会进一步转化为PR，因此，需要结合临床症状及肿瘤部位等因素进一步评估手术可行性。总体而言，影像学为我们提供了一个客观、可量化的疗效评估依据，尤其在评估药物是否真正降低病灶负荷、是否改变局部解剖关系、是否为手术创造条件方面，影像学是不可替代的。对外科医生而言，影像学变化往往直接影响手术路径、切除范围和时机判断。

但对于TGCT这类非恶性肿瘤，单纯的影像学无法回答患者疼痛是否缓解、缓解程度如何、ROM是否改善、患者是否能够重返正常生活和工作、患者的整体生活质量是否提升等关键问题，因此，评估TGCT治疗获益需要超越单纯的影像学维度。也正因为如此，MANEUVER研究在影像学终点之外，同步设置了ROM、疼痛评分、僵硬评分以及躯体功能评分等多维度临床终点，构建了从“肿瘤缩小”到“患者真实获益”的完整评估体系。

同志超教授：

总体而言，匹米替尼在TGCT中的缩瘤效果非常明显，同时对疼痛缓解的作用也十分突出。所有入组患者在13周和25周的随访时间点，均可观察到匹米替尼对TGCT展示出持续、稳定的缩瘤和控瘤效果，解决了TGCT缺乏有效系统治疗方案的临床痛点，优化了临床管理路径，推动TGCT诊疗从外科手术主导的模式向靶向+外科的多学科综合诊疗模式转变，术前靶向缩瘤可创造更优手术条件，无法手术患者可通过靶向治疗实现长期病情控制，实现控瘤与保功能的双重目标。除了影像学缓解之外，治疗早期的症状缓解与功能改善也会大大减轻患者的心理压力，这些可明确感知的获益会让患者切实感受到自己在变好，提高长期治疗依从性，这也是外科医生最希望看到的结局。

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