作者：空军军医大学西京医院骨科     董凡

目前，周围神经损伤（PNI）的治疗仍然是棘手临床难题，发达国家 PNI发生率为（12～23）/10 万人，我国约有 2 000 万例PNI 患者，并以约 200 万例/年的速度增加。PNI后功能恢复不全，可出现不同程度肢体功能障碍，严重降低患者生活质量，造成巨大社会医疗与经济负担。虽然损伤神经具有一定再生潜力，但大段神经缺损无法完全再生并恢复神经功能。目前，自体神经移植是临床治疗 PNI 的“金标准”，但存在供体稀缺、供-受体神经大小不匹配和供区神经功能缺失等局限，无法完全满足 PNI 临床治疗需求。因此迫切需要新方法、新策略提升 PNI 再生修复效果，恢复其结构与功能，改善患者生活质量。诱导损伤神经轴突再生修复，是经临床证实切实可行的 PNI 治疗新策略，可在不牺牲其他健康神经的前提下，实现 PNI 后神经再生并恢复功能。神经引导导管（NGCs）是自体神经移植的可行替代方案。当前，NGCs 相关研究主要集中于 NGCs 构建材料、制备工艺、活性提升（如构型改变、负载技术）等方面。天然材料丝素蛋白（SF）具有较好的生物相容性，广泛应用于组织工程领域，因其韧性优异、可降解与热稳定，在 NGCs 研究中也凸显一定优势。本文将围绕 PNI 及基于 SF 的 NGCs（SF-NGCs）进行相关进展综述。

PNI 及其再生修复

PNI 概述      PNI 可由多种因素引起，包括创伤、压迫、炎症以及医源性损伤等，可导致受损神经支配区域疼痛、麻木、无力与功能丧失，严重时可导致永久性损伤与功能残疾。创伤性 PNI 全球发病率为2%～3%，其中上肢发病率最高，创伤性上肢P NI 发病率约为 5 %，创伤性脑损伤伴 P NI 为10%～34%。在上肢，正中神经、桡神经和尺神经损伤最常见，下肢 PNI 较少见，最常见的是坐骨神经和腓骨神经。PNI 后运动与感觉功能障碍分别约占 48.4% 与 59.5%，障碍程度与损伤轻重有关；此外，PNI 还常合并自发性疼痛（12.2%）、皮肤营养性改变（71%）、血管功能障碍（30%）、骨质疏松（8%～83%）与心理障碍（38.3%）等。

PNI 再生修复     PNI 后神经功能恢复主要取决于损伤的程度、位置以及患者相关因素。神经损伤程度取决于损伤神经束的数量和大小（如部分或完全切断）；不同部位神经损伤后恢复能力不同，因此损伤类型与位置（如近端或远端损伤、混合损伤等）也是 PNI后神经再生修复的关键预后因素；此外，患者的身体状况也是神经损伤修复程度的决定性因素。PNI 后神经再生修复一般基于以下 3 种机制：髓鞘再生、侧支发芽和轴突再生。再生过程发生在多个层面，包括神经元胞体、神经元与损伤部位（近端残端）之间的片段、损伤部位本身、损伤部位与末端器官（远端残端）之间的片段等。再生速度取决于患者因素（例如年龄）以及损伤因素（损伤部位、损伤机制、损伤与神经细胞体的接近程度、修复时间和类型）。在神经再生修复过程中，由“神经桥”桥接完全横断的神经残端，但在“神经桥”内也可能出现瘢痕增生，导致发芽轴突定向错误与再生异常。因严重 PNI（Sunderland 3～5 级）神经束结构紊乱、瘢痕形成，成为修复过程中阻碍再生修复进程的主要因素，这可能与再生轴突向末端器官随机无序生长有关，容易造成神经支配局部肌肉功能不完全恢复。因此，在严重 PNI 损伤功能恢复不良时，即使再次手术修复，但由于轴突再生能力降低，神经功能恢复的可能性也较低。

PNI 手术治疗

自体神经移植     周围神经再生速度慢，再生修复后神经功能恢复差，是临床 PNI 治疗的严峻挑战。目前，PNI 治疗方法主要包括药物治疗、物理治疗、手术治疗等。对于损伤严重、离断缺损较大的 PNI，手术治疗是恢复功能的首选，手术方法包括神经缝合与神经移植（自体神经、同种异体神经与组织工程神经移植等）。自体神经移植是治疗长间隙 PNI（≥3 cm）的“金标准”，其优势在于无排斥反应、自体移植物内的细胞与生长因子可促进轴突再生，有利于受损组织重建再生。自体神经移植术后，移植物中再生神经纤维数量和髓鞘化程度均显著升高。Lans 等的一项研究数据显示，在感觉神经的短间隙修复中，自体神经移植的优良率可达 81.6%。与神经缝合术相比，自体神经移植的张力更小，可避免高张力所致微血管缺氧、通透性改变、神经干广泛瘢痕化等，从而影响神经再生。然而，因供区缺乏、供体损伤、供区神经功能受损、供-受体神经不匹配等原因，其临床应用也受到一定限制。

同种异体神经移植      与自体神经移植物相比，同种异体神经移植物相对容易获得，Lans 等研究显示，同种异体神经移植物治疗短神经缺损（5～30 mm）优良率达 87.1%。Safa 等使用同种异体神经移植物修复 385 例受试者神经缺损，恢复率达 82%。然而，同种异体神经移植术后需服用免疫抑制剂至少 18～24 个月。

NGCs     近年来，组织工程神经移植物是 PNI 治疗研究的热点，最典型的组织工程策略是通过天然、合成或半合成生物聚合物构建 NGCs 来修复神经损伤。NGCs 的主要功能是桥接 PNI 断端，提供结构和生化支持，引导神经沿 NGCs 定向再生，并防止周围组织侵袭。理想的 NGCs 应具有以下特性：仿生架构、可对齐轴突的结构、良好的机械性能、较好的形变能力以利于术中操作、较高的渗透性便于营养物质输送、适宜的导电性以及生物可降解性。欧美国家已有基于胶原蛋白、聚乙醇酸以及聚丙交酯-ε-己内酯等材料构建的可降解 NGCs 临床产品，如美国食品药品监督管理局（FDA）批准可以在临床使用的 Neurotube®、Neurolac®、NeuraGen® 等，研究证实该类产品修复缺损长度≤20 mm 的 PNI 时，能取得与自体神经移植相近的 PNI 术后修复效果，患者两点辨别觉可较好地恢复；但部分患者也会出现手术区域疼痛或感觉障碍，以及神经瘤形成需要二次手术等术后不良反应；同时受限于材料特性，所构造的 NGCs 存在诱发局部炎症反应、硬度不匹配导致术中操作困难等不足。尽管上述NGCs 有性能或结构的缺陷，但为 PNI 修复的新材料、新产品构建提供了思路与方向。见表 1。

SF-NGCs

SF     蚕丝是一种经济天然生物材料，因其优良理化与生物特性，在组织工程领域展现良好应用前景。SF 源自于蚕丝，生物相容性优异且免疫原性较低，从而成为构建支架、导管和敷料的组织工程前沿材料。与合成及其他天然材料相比，SF 韧性优异、热稳定且可降解。SF 分子由- S-S-连接的轻链（相对分子质量26×103）和重链（相对分子质量 390×103）组成。见图 1。其中轻链由无序氨基酸序列组成，具有优异的弹性，不参与形成晶体结构；重链由多个重复序列（Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ser、Gly-Ala-Gly-Ala-Gly Tyr 和 Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ser-Gly-Ala-Ala-Ser）组成，因此重链具有较好的拉伸强度。轻/重链是SF 的机械性能优于其他天然或合成材料的结构基础，SF 的化学成分和结构特征使其具有优异的生物相容性和生物降解性。SF 降解产物（主要是氨基酸和肽）无细胞毒性且能为组织再生提供营养。因此，SF 具有良好的临床应用前景，已有 SF 手术缝线与伤口敷料广泛应用于临床。

SF 在神经再生中的应用    SF-NGCs 的构建方法 传统的 SF-NGCs 构建方法包括溶剂铸造、气体发泡、相分离、冷冻干燥与静电纺丝等。传统工艺相对简便，构建的 NGCs结构也相对简单（如中空管状），然而 PNI 治疗通常需要考虑受伤机制、损伤程度与缺损形状等，因此需根据损伤神经的解剖位置与结构个性化定制符合治疗实际要求的 NGCS。因此，在使用传统工艺构建 NGCs 时，选择构建材料与定制几何形状方面存在一定局限性。3D 打印技术在制备复杂结构与个性化定制方面具有独特优势，已逐渐开始替代传统制备工艺。当前构建 SF-NGCs 的 3D 打印技术有喷墨式、挤出式、光固化式打印等，其中温度、剪切力、电场力、超声等物理因素，以及 pH、CO2含量、光固化效应、化学交联特性等化学因素是 SF NGCs 性能至关重要的影响因素。

SF-NGCs 的主要构型 当前 SF-NGCs 的构型主要有中空设计、多通道设计、微槽设计以及纤维填充设计等，各构型各有优缺点。见表 2。

SF-NGCs 促神经修复再生 天然材料 SF 具有较好的神经生物相容性，在细胞层面可支持细胞黏附、增殖和分化。同时，体内实验也证实 SF 支架可有效修复犬大间隙坐骨神经缺损（30 mm），且再生修复质量与自体神经移植相似，提示 SF 具有替代 PNI 治疗“金标准”的潜力。

① SF 可促进神经再生相关细胞黏附与生长：SF 分子结构中的精氨酸序列能识别细胞膜上的整合素，进而介导细胞增殖与黏附，影响细胞骨架运动。除 SF 自身分子结构特性外，等离子体表面修饰技术可以改变 SF 结构中羟基的表面电荷，提高神经元与 SF 的亲和力，促进细胞的黏附、增殖，提升神经再生效率。SF 是优良的细胞载体与生长因子递送载体。研究表明，封装于 SF 水凝胶中的 MSCs 比未封装的 MSCs 能更好地向神经元细胞样表型分化，并诱导多种神经源性因子与血管生成因子分泌，如 BDNF、VEGF 和基质细胞衍生因子 1 蛋白等；进而诱导封装的 MSCs 分化为神经元，促进神经元分泌神经再生生长与营养因子，加速神经组织再生与修复。

② SF 可以填充 PNI 缺损局部形成再生支架：SF 可支持神经元、雪旺细胞增殖，且不同形态结构的 SF 具有较好的引导细胞生长特性。如 SF 纤维可引导雪旺细胞生长，并可观察到神经元培养21 d 后，其轴突可沿着雪旺细胞覆盖的 SF 微纤维方向延伸，进一步证实 SF 纤维具备移植后促进神经再生修复的作用。SF 涂层技术为静电纺丝神经再生支架的构建提供了一种新策略，可以提升聚乳酸（PLA）支架的生物活性，SF 涂层 PLA 电纺纳米纤维可提高背根神经节的再生能力，促进体积更大的神经节长出。同样，基于同轴静电纺丝技术以 PLA、SF、NGF 为原料构建的PLA-SF/NGF 支架，在提供再生支架的同时，SF/NGF 还可有效缓释 NGF，激活 Raf/MEK/MAP 激酶通路和 PLCγ/PKC 通路调控神经元分化。将NGF 以浓度梯度的形式负载于 NGCs 上构建的 SF NGCs，可模拟生理条件下的 NGF 释放浓度梯度，且 NGF 活性能维持 12 周以上，研究证实该导管能显著提升神经再生修复效果。

研究还发现，膜样 SF 也可充当背根神经节生长与神经突延伸的支架，促进 PNI 的修复。同样，NGF 功能化可提升 SF 膜增强及促进神经突黏附、迁移和增殖的能力。由于 SF 纤维具有天然的结构优势，近年来更多研究倾向于选择构建 SF 基复合材料而非 SF 涂层材料的 NGCs。White 等将 SF 与重组人弹性蛋白原复合，发现 SF-弹性蛋白原复合膜可显著支持神经元和雪旺细胞增殖与神经突延伸。该研究还发现，通过凹槽对重组膜表面进行图案化处理，能够更好地为神经细胞、雪旺细胞生长提供生物模板，诱导神经突和雪旺细胞突起有序排列，提示 SF-弹性蛋白原复合膜为神经细胞提供了有效的生物材料界面平台，凸显其在神经突导向与周围神经外科修复领域的重要应用价值。

小结与展望

利用 NGCs 修复 PNI 的相关新策略、新材料、新技术研究不断涌现，有力促进了 NGCs 转化应用相关的基础与临床问题解决。天然 SF 因具有良好的生物相容性、可降解性、生物活性并且在组织工程领域广泛应用，为 SF-NGCs 的构建提供了可能行之有效的解决方案。不同构型 SF-NGCs 的成功构建及其在各类动物的体内实验可以有效促进 PNI神经再生修复的研究结果，提示其可能是 PNI 治疗“金标准”——自体神经移植物的可靠替代。然而，天然生物材料都有类似缺陷，例如机械强度难以满足神经再生需要，因此 SF-NGCs 尚未应用于临床，仍处于研究和实验阶段。为解决上述不足，现有 SF-NGCs 常复合其他材料，如 PLA、壳聚糖、多层碳纳米管等，通过改进导管材料，从而改进导管结构、完善导管功能。同时，SF-NGCs 联合应用神经营养因子、细胞外基质、雪旺细胞及干细胞等制备具有生物活性的新型神经导管已成为目前研究重点，有待更多高质量的体内外研究探索证实。

来源：中国修复重建外科杂志2025年6月第39卷第6期

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