作者：武汉科技大学荆门市中心医院研究生联合培养基地 曾德楠
随着全球老龄化和慢性疾病如
椎间盘退变主要病理特征
椎间盘是位于相邻椎体之间的重要组织，其主要功能是分散脊柱压力并维持脊柱灵活性。椎间盘主要由3部分组成：中央的髓核、围绕髓核的纤维环以及与椎体相连的软骨终板。椎间盘退变是复杂的病理过程，主要特征如下。①髓核水分流失。随着年龄增长和外部因素影响，髓核中的蛋白聚糖含量逐渐下降，导致其水合能力降低，使椎间盘弹性减弱。②ECM降解。椎间盘细胞分泌的基质金属蛋白酶（MMP）和含I型血小板结合蛋白基序的解整合素样金属蛋白酶（ADAMTS）会分解ECM中的主要成分如胶原、蛋白聚糖等，进而破坏椎间盘的结构完整性。此外，退变过程中，椎间盘细胞凋亡及髓核细胞衰老显著增加，细胞活性下降，导致ECM合成能力下降和修复功能减弱。③炎症反应。退变椎间盘常伴随着局部炎症，尤其是在椎间盘突出或椎间盘损伤的情况下，肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1α、IL-1β、IL-6和IL-17等炎症因子的表达增加，而这些炎症因子的产生加速了ECM降解和椎间盘退变进程。
AGE生成机制及生物学效应
AGE生成是复杂的非酶糖化反应过程，通常分为3个阶段：①早期阶段，还原糖与蛋白质、脂质或核酸的氨基基团发生反应，形成席夫碱；②中期阶段，席夫碱经历阿马多重排，产生稳定的中间产物如阿马多化合物；③晚期阶段，阿马多化合物经过进一步的氧化、脱水和交联反应，最终生成AGE。这一过程会在高糖、高氧化应激状态下加速进行。AGE一旦生成，便会在体内蓄积，并对组织功能产生多种影响。AGE的主要作用机制如下。①ECM交联。AGE与ECM中的胶原和蛋白聚糖交联，导致组织变得僵硬，降低其弹性和功能。②与受体RAGE结合。AGE通过与RAGE结合，激活细胞的炎症和氧化应激信号通路，产生活性氧（ROS）并诱发炎症反应。③促细胞凋亡和衰老。AGE通过氧化应激、炎症反应和钙稳态，诱导细胞凋亡和衰老，尤其是在长期积累的情况下，可加速组织退变。
AGE促椎间盘退变机制
AGE生成和积累与老龄化、糖尿病、
AGE影响ECM ECM是椎间盘功能的基础，其主要成分包括胶原蛋白、蛋白聚糖和水分。AGE积累会对ECM造成以下影响。①胶原交联。AGE摄入量与椎间盘退变发生直接相关。AGE与胶原纤维交联导致其结构僵硬，降低弹性。交联的胶原纤维不仅会影响髓核的水合能力，而且由于AGE主要累及部位是蛋白质，它的累积会导致纤维软化，进而使脱水的基质无法承受脊柱压力而使脊柱生物力学关系发生变化，从而导致纤维环更易形成裂隙，增加椎间盘退变的风险。②蛋白聚糖降解。近年有研究证明，采用p21活化激酶1（PAK1）、p300和急性期蛋白1（AP1）抑制剂后，高AGE饮食小鼠的椎间盘退变发生率有效降低；AGE不仅通过促进PAK1/USP24/PPRC1-p300/初乳碱性蛋白（CBP）-AP1信号驱动MMP活性来增加ECM降解，而且抑制蛋白聚糖合成，从而进一步削弱髓核的保水能力；MRI检查结果分析显示，服用AGE抑制剂后，大鼠的髓核细胞脱水得到明显减轻，且大鼠的低聚糖水平提高。③软骨终板钙化。AGE积累会促进软骨终板钙化，导致椎间盘高度与糖胺聚糖（GAG）含量降低，这一结果不仅阻碍了营养物质通过软骨终板进入髓核，导致椎间盘营养供应不良，而且使髓核细胞肥大分化，这同样加速了椎间盘退变的发生。
AGE促进细胞衰老和凋亡 AGE与RAGE结合会激活细胞内的氧化应激和炎症信号通路，诱导髓核细胞和纤维环细胞衰老和凋亡。这种作用机制包括以下方面。①氧化应激。研究表明，氧化应激是AGE促使髓核细胞和纤维环细胞发生凋亡的主要原因之一，AGE的产生会激活RAGE/核因子-κB（NF-κB）信号通路，进而使线粒体功能障碍及ROS生成增加，从而提高氧化应激水平，而ROS积累会直接损伤细胞的线粒体功能，导致细胞凋亡。通过这种途径，AGE加速了细胞的功能失调和死亡，推动了椎间盘退变。②促炎反应。AGE与RAGE结合会激活多种促炎信号通路如NF-κB信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，这两种信号通路会诱导大量炎症因子如IL-1β和TNF-α等的表达。这些炎症因子不仅促进细胞凋亡，而且加剧ECM降解，使椎间盘退变过程进一步加速，且促炎环境还会破坏细胞内的稳态，加速细胞老化和衰亡。③细胞自噬抑制。AGE积累还与细胞自噬功能抑制有关。自噬是细胞清除受损蛋白和细胞器的重要途径，AGE积累会阻碍这一过程，导致自噬功能失调，从而使更多损伤的细胞器和蛋白质在细胞内积聚。细胞衰老和凋亡进程也在这种坏境下加快。④钙稳态破坏。钙离子是细胞信号转导的重要元素，维持细胞内外的钙稳态对于细胞功能至关重要。AGE通过氧化应激和内质网应激的途径影响钙稳态，导致细胞钙超载，从而引发髓核细胞凋亡。
AGE与炎症反应 AGE通过与其受体RAGE结合，激活多种细胞内信号通路，从而诱发并加剧炎症反应。这一过程在椎间盘退变中起了重要作用。
RAGE介导的信号通路激活 AGE与RAGE结合会激活NF-κB、MAPK等重要的细胞内信号通路。这些信号通路在炎症反应中具有重要作用。NF-κB是重要的转录因子，能够调控TNF-α、IL-1β、IL-6等多种炎症因子表达。当AGE与RAGE结合时，NF-κB信号通路激活，进入细胞核后与靶基因启动子结合，诱导这些炎症因子过表达。这些炎症因子不仅加速椎间盘细胞凋亡，而且通过局部炎症微环境进一步促进AGE产生。MAPK家族包括细胞外调节蛋白激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38等，这些激酶在细胞增殖、分化和炎症反应中起重要作用。AGE与RAGE结合可以通过激活MAPK信号通路，增加炎症因子如IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等释放，从而加剧炎症反应。
炎症因子产生及其作用 AGE通过RAGE介导的信号通路诱导多种炎症因子产生，这些炎症因子在椎间盘退变中具有重要作用。IL-1β和TNF-α是椎间盘退变中主要的炎症因子，它们能够通过多种机制加速椎间盘细胞凋亡和ECM降解。IL-1β能上调MMP表达，促进ECM分解。而TNF-α则能抑制ECM合成，加剧髓核水分流失和结构退变。IL-8和MCP-1的高表达则会导致局部免疫细胞浸润，进一步加重椎间盘损伤和退变。
炎症反应正反馈机制 AGE与RAGE结合不仅直接激活炎症因子表达，而且可通过炎症反应产生正反馈机制，进一步促进AGE生成和积累。这一过程主要体现在以下方面。①炎症因子诱导AGE生成。例如，IL-1β、TNF-α等炎症因子会诱导细胞内氧化应激反应发生，促进ROS生成。ROS增加会进一步促进AGE生成，导致更多的AGE与RAGE结合，形成炎症-氧化应激-AGE的恶性循环。②AGE与RAGE的正反馈调节。RAGE本身表达也受到AGE调节。AGE积累会通过自分泌途径提高RAGE的表达水平，从而使细胞对AGE更加敏感。这种正反馈机制会进一步放大炎症反应，导致椎间盘加速退变。
AGE作为治疗靶点的潜力
AGE生成抑制剂 AGE生成抑制剂如吡哆胺等通过阻止AGE形成，减少其在组织中的积累，从而减轻它对ECM和细胞功能的损伤。在动物模型研究中这些抑制剂显示出减少AGE生成和改善椎间盘结构的潜力，但目前临床研究较少，尚需进一步验证其有效性。
RAGE拮抗剂 阻断AGE与RAGE结合也是潜在的治疗策略。RAGE拮抗剂如Azeliragon能竞争性结合AGE，阻止其与细胞膜上的RAGE结合，从而减轻AGE诱导的炎症反应和氧化应激反应。目前在体外和动物模型研究中Azeliragon已显示出一定的效果，但其在椎间盘退变治疗中的作用尚需进一步研究。
抗氧化剂 由于AGE在椎间盘退变过程中通过氧化应激产生作用，抗氧化剂如
结语
AGE在椎间盘退变的病理过程中扮演了重要角色。AGE通过ECM交联、加剧炎症反应及促进细胞衰老和凋亡等多种机制加速椎间盘退变。AGE积累不仅与细胞衰老相关，而且受到糖尿病等代谢性疾病影响。尽管针对AGE的治疗策略仍处于早期研究阶段，但其作为治疗靶点具有广阔的潜力。未来的研究应进一步探讨AGE在椎间盘退变中的具体作用机制，并在此基础上开发有效的临床干预措施。
来源：国际骨科学杂志2025年3月第46卷第2期
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