作者：.上海交通大学医学院附属新华医院骨科 王健
股骨头缺血性坏死（ANFH）是一种严重的骨科疾病，通常表现为股骨头骨组织因血供不足而发生坏死。ANFH多见于年轻患者，严重影响患者的生活质量，随着病程进展可造成髋关节不可逆性损伤和功能障碍。ANFH发病机制复杂，涉及多种因素，包括长期使用
为进一步推动血管化骨类器官技术发展，实施早期干预以阻止股骨头塌陷的进展，并促进患者髋关节康复，本文将从ANFH治疗面临的挑战、血管化骨类器官的构建策略以及血管化骨类器官在ANFH修复中的应用潜力等方面进行阐述，通过系统梳理血管化骨类器官在ANFH研究中的进展，为相关领域的科研和临床工作者提供参考和启示，以加速这一新兴技术的创新突破和转化应用，从而造福更多早期ANFH患者。
ANFH治疗面临的挑战
ANFH治疗面临多重挑战，主要源于其病理机制尚未完全明确以及现有治疗手段的局限性。ANFH的病理机制涉及多种复杂因素，其核心为股骨头血供中断。这种血供中断导致局部缺血和缺氧，直接影响骨细胞存活与功能，进而引发骨小梁退化及骨组织坏死。在缺血环境下，成骨细胞和骨髓干细胞逐渐死亡，骨髓造血干细胞向脂肪细胞分化，导致骨髓脂肪化，进一步加重局部缺血。此外，血管生成受抑制，新生血管无法有效渗透至坏死区域，进而形成恶性循环，难以恢复血供。局部炎症反应的激活促使炎症因子释放，加剧骨细胞死亡及骨小梁结构破坏。随着骨小梁的破坏，股骨头逐渐丧失力学支撑，最终导致股骨头塌陷和髋关节功能丧失。
目前，ANFH的治疗方法包括保守治疗、髓芯减压术、植骨术、截骨术和
血管化骨类器官的构建策略
血管化骨类器官的构建策略通常包括选择合适的细胞来源，如多能干细胞或间充质干细胞，以确保有效分化为骨细胞。利用生物相容性材料设计3D支架，考虑其力学特性和生物降解性，以支持细胞的附着与生长。引入内皮细胞或使用血管生成因子来促进血管化结构形成，从而模拟骨组织中的血管网络。通过调节培养基成分、氧气浓度和机械刺激等，优化血管化骨类器官的微环境，以促进细胞增殖和分化。最后，对构建的血管化骨类器官进行功能评估，包括细胞活性、生物矿化程度和血管化水平，以验证其生物学特性和临床应用潜力。目前，血管化骨类器官的构建策略可分为体内构建和体外构建两大路径，为组织再生和修复提供多样化的技术方案（图1）。
体内构建 血管化骨类器官的体内构建可以进一步分为原位构建和异位构建。原位构建是将预先构建的骨类器官直接植入股骨头内部，通过与股骨头内的骨微环境相互作用和整合，利用局部生理条件来诱导血管化，使骨类器官在目标区域内实现血管化和再生。异位构建则是在
原位构建 原位构建是在ANFH区域内部直接植入骨类器官，以充分利用局部微环境条件促进血管生成与骨组织再生。该策略首先在体外构建具有骨细胞、基质及微环境因子的3D骨类器官模型，使其具备骨组织的基本结构特性。髓芯减压术是血管化骨类器官植入前的关键操作步骤。髓芯减压术通过在股骨头内部钻孔减压，以减轻局部压力、改善血液循环，并释放血管生成因子（如血小板衍生生长因子和转化生长因子-β），从而为骨类器官的植入提供理想的微环境。局部血管生成因子有助于促进新生血管向骨类器官内部的生长，从而实现骨类器官的有效血管化。该策略的优势在于直接实现骨类器官的原位血管化和组织整合，避免异位构建后的再植入操作，减少手术复杂性与相关风险，并确保骨类器官的生理整合性。为进一步提高血管化效果，可在植入过程中结合缓释的血管生成因子或轻度机械刺激。尽管局部缺血微环境可能影响血管生成的速率，但原位构建通过充分利用股骨头内的骨髓、成骨细胞、血管及相关生长因子等资源，为早期ANFH提供一种简便且有效的治疗方案。
异位构建 异位构建是在ANFH区域外血管丰富的软组织部位（如皮下或肌肉组织）先行构建血管化骨类器官，再将其移植至股骨头缺血坏死部位，以提高血管化骨类器官在缺血环境中的存活率和再生潜力。该策略核心在于利用血供充足的异位组织作为“生物孵育平台”，为骨类器官提供充分的营养支持和血管生成的微环境，以加速早期血管网络形成。具体实施过程中，首先在体外构建出具有3D结构和骨组织特性的骨类器官模型，随后将其植入血管丰富的软组织区域，借助局部组织的血管渗入及血管生成因子的辅助作用，促进骨类器官的初步血管化。待骨类器官内的血管网络充分形成后，再将其移植至股骨头缺血坏死区域，为目标区域提供必要的血供支持，从而改善局部微循环，促进骨再生。异位构建在有效克服缺血部位血管生成缓慢的同时，增强了血管化骨类器官移植后的生物学整合性与功能表现。尽管该策略需实施两次手术，但其通过先行血管化能够提升骨类器官的生理稳定性，为股骨头的再生修复治疗提供了一种创新且有潜力的技术路径。
体外构建 血管化骨类器官体外构建是在体外环境中构建血管化骨类器官，形成成熟的血管网络后再将其移植到股骨头缺血坏死区域。该策略旨在为骨类器官提供稳定的血管网络，使其在移植后能快速适应缺血坏死环境。
自身血管化 自身血管化是指在体外培养过程中，通过将干细胞、内皮细胞和基质材料共同培养，使骨类器官自发形成血管网络的过程。依靠内皮细胞的自组装和血管生成能力，在类器官内建立类似天然毛细血管的结构。内皮细胞在培养过程中逐步分化并相互连接，形成微管样结构，在血管生成因子的作用下，进一步增殖与迁移，渗透并扩展至骨基质材料中，最终形成稳定的血管网络。为了增强血管化效果，培养基中通常会添加血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF），并调整氧气浓度、营养成分及机械刺激，以促进内皮细胞分化和血管网络形成。此外，使用生物相容性基质材料为内皮细胞提供附着点，使其能够在骨类器官内部均匀分布并相互连接，从而构建出3D血管结构。通过骨类器官自身血管化，血管网络在移植后可快速适应目标环境，提供稳定的血液循环支持。该策略不仅使体外血管化过程可控，确保血管化骨类器官的生理稳定性和功能性，也为其移植到股骨头缺血坏死区域后的生存和整合创造理想条件，为骨再生治疗提供具备应用前景的血管化手段。
交联式构建 交联式构建通过将骨类器官与预先构建的血管类器官共同培养，使两者在体外环境中通过细胞间信号和生长因子的作用实现血管网络的交联。利用两种类器官的协同作用，尤其是血管类器官内皮细胞所释放的血管生成因子（如VEGF和FGF），在共同培养过程中对相邻骨类器官的内皮细胞和血管样结构产生趋化作用，使其朝交界处迁移并相互连接。在此过程中，选择具备生物相容性和适当孔隙结构的基质材料至关重要，有助于细胞迁移和血管连接的形成。通过微环境和生长因子浓度的精确调控，在骨类器官与血管类器官间建立稳定的血管网络，不仅提升骨类器官整体的血供效率，而且在形态上接近天然血管分布，为移植后的生理整合和存活提供有力支持。交联式构建的优势在于体外形成较为成熟的血管网络，确保血管化骨类器官在移植后快速适应目标区域的微环境，满足缺血组织对血液供给的需求，为骨组织再生和坏死区域的修复提供完整而稳定的血管化支持。
包埋式构建 包埋式构建是将骨类器官与血管类器官相互包埋，使得血管可以从内部向外生长，或从外部向内生长。其中一种包埋式构建通过将预先构建的血管类器官包埋在骨类器官内部，使血管网络从核心位置向外延展，逐步覆盖整个骨类器官。通过将血管类器官嵌入骨组织的核心区域，利用其内在的血管网络作为起始点，在培养过程中促使血管逐步渗透至骨类器官的外围区域，建立起均匀而稳定的血管网络。通过微环境的调控，维持血管化结构的活性，使血管从内向外稳定延伸，从而在骨类器官内部形成分布均匀的血管网络。该血管网络为骨组织细胞提供充分的氧气和营养支持，促进细胞增殖和功能发挥，显著提升骨类器官的生物稳定性。另一种包埋式构建是将预构建的骨类器官包裹于血管类器官的内部，使外围血管网络向中心区域延展，逐步渗透整个骨类器官。该策略通过调控微环境以维持血管网络的活性，使其在骨类器官中由外向内持续扩展，构建分布均匀的血管系统。包埋式构建不仅确保血管化骨类器官移植后在股骨头缺血坏死区域的存活和整合，也有效避免了外部血供不足的问题。
血管化骨类器官在ANFH修复中的应用潜力
通过模拟天然骨组织的3D结构和血管网络，血管化骨类器官为ANFH的修复提供创新性的解决方案，在促进血管生成与骨再生、优化局部微环境、提升骨组织稳定性和延长疗效等方面展现出巨大的应用潜力。血管化骨类器官内置的血管网络能够在植入后快速与周围组织整合，恢复局部血流，为股骨头缺血坏死区域提供持续稳定的血供，支持骨细胞的增殖和功能恢复。内皮细胞和生长因子的协同作用可引导新生血管形成，使血管从坏死区域延展至健康组织，从而有效改善病灶区域的血供。借助该血管化结构，血管化骨类器官在植入后不仅能够持续提供氧气和营养物质，还能高效清除代谢废物和炎症因子，逐步改善病灶区域的微循环，营造有利于骨再生的微环境，减少坏死引发的局部炎症反应，为组织再生提供健康的生物环境。此外，血管化骨类器官通过其3D支撑结构为骨组织提供必要的力学支持，维持股骨头结构稳定性，减缓骨小梁退化和破坏过程。经过生物力学特性优化的血管化骨类器官能够提供类似天然骨的支撑作用，防止股骨头进一步塌陷，改善患者关节功能。与传统治疗方法相比，血管化骨类器官的血管化特性提供更长效的组织支持和更持久的疗效，不仅在短期内支持骨组织的修复，还能通过其稳定的血管网络维持长期健康状态，降低复发率，减少后续手术需求。微创植入技术的开发进一步确保了血管化骨类器官植入的可行性。同时，结合影像导航和专用植入装置等辅助手段，不仅降低植入手术的复杂性和风险，而且增强局部血流与骨再生效果，为ANFH患者提供更加安全、持久且全面的治疗方案。
总结与展望
血管化骨类器官作为再生医学中的前沿技术，凭借其内在的血管网络和骨支架结构，能够有效改善病灶区域的血供，支持骨细胞增殖和骨组织再生，减轻局部炎症，并增强骨结构稳定性。与现有临床治疗方法相比，血管化骨类器官在维持血供、提供力学支持以及实现长期功能恢复方面具有明显优势。然而，该技术仍面临诸多挑战，包括技术复杂性、经济成本高昂以及临床前数据积累不足等。具体而言，血管化骨类器官的构建依赖于高精度设备和复杂的多细胞共培养体系，构建周期长且成本较高，其规模化生产能力受限，难以满足快速治疗和临床经济性的需求。此外，血管网络功能的优化、多细胞共培养的协同效应、植入后与宿主组织的整合以及微创植入技术的精准性，均是亟需突破的关键技术难题。与干细胞注射和富血小板血浆技术相比，血管化骨类器官尚缺乏足够的长期临床数据支持其广泛应用。
随着组织工程和再生医学技术的不断进步，血管化骨类器官有望成为ANFH及其他骨坏死疾病的标准化治疗手段。为实现这一目标，需在以下几个方面开展深入研究：第一，优化血管化骨类器官构建策略，提升血管网络的功能稳定性，确保其在体内的长期适应性；第二，开发新型生物材料，提高材料的生物相容性、可降解性及力学匹配性，从而促进血管化骨类器官与宿主组织的自然整合；第三，探索精准的免疫调节方法，以减少植入后可能引发的免疫反应和炎症反应。临床前研究和临床试验同样重要，通过动物模型的验证和人体试验数据的积累，确保血管化骨类器官的安全性和有效性。综上，血管化骨类器官为骨组织工程注入了新的动力，有望在再生医学领域取得突破性进展，为ANFH及其他骨病患者带来切实的临床福祉。
来源：中华骨与关节外科杂志2025年3月第18卷第3期
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