作者：兰州大学第一医院骨科    曹建泽

人工关节置换术是治疗严重骨关节疾病的主要方法。然而，假体周围骨溶解作为人工关节置换术的并发症之一，严重影响了患者的生活质量。假体周围骨溶解是指在人工关节置换术后，由于多种因素导致假体与周围骨组织之间的界面出现异常炎性反应，最终导致骨组织的破坏和溶解。这种现象不仅会导致严重的疼痛和功能障碍，甚至会引发假体周围骨折。既往对假体周围骨溶解的研究主要集中在宏观的机械磨损方面。然而，随着对生物学和生物力学的深入研究，人们逐渐认识到骨微环境中的细胞及相关分子机制在假体周围骨溶解中的重要作用，假体周围骨溶解的机制研究也取得了新的进展，如炎症反应、细胞因子释放、骨重塑失衡及细胞自噬等因素逐渐被证实是导致假体周围骨溶解的重要原因。因此，了解假体周围骨溶解的生物学作用机制对于改善人工关节置换术的效果、减少并发症的发生具有重要意义。本综述旨在系统总结近年来对假体周围骨溶解发生机制研究的最新进展，为临床治疗提供更有效的策略，并为未来的研究方向提供参考。

巨噬细胞的异常激活

磨损颗粒诱发炎症并引起假体周围骨质的溶解，已被证明是导致无菌性假体松动的主要原因。在体内，磨损颗粒被巨噬细胞吞噬，导致巨噬细胞凋亡和细胞因子释放，这一过程又会使巨噬细胞募集，释放更多细胞因子，形成一个正反馈的循环，促进炎症产生，并最终导致骨溶解。巨噬细胞来源于血液和骨髓中募集的单核细胞，参与机体的免疫防御、免疫自稳、免疫监视功能。在假体周围环境中，由于植入物之间的持续磨损，颗粒会不断产生并分散在假体周围组织中。因此，积累的颗粒碎片会激活巨噬细胞。Brunken等的研究表明，钛颗粒可以引起小鼠体内颅骨溶解和大量巨噬细胞迁移，使用外泌体抑制剂GW4869后可显著增加小鼠颅骨溶解模型中的骨溶解面积，并增加迁移的巨噬细胞数量。

巨噬细胞活化导致炎症细胞因子、趋化因子、活性氧（ROS）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-17和干扰素-γ（IFN-γ）的释放，这些因子都在调节骨吸收中起到重要作用。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体是一种胞质多聚体蛋白复合物，由传感蛋白NLRP3、接头蛋白ASC和caspase-1组成，在巨噬细胞病理刺激下控制caspase-1的裂解和IL-1β、IL-18的分泌。有研究证实，NLRP3炎性小体的激活参与了假体磨损颗粒诱导的骨溶解。在这一过程中，磨损颗粒被体循环中的巨噬细胞吞噬，由于溶酶体破裂，蛋白酶CathepsinB渗漏到细胞质中，进而激活NLRP3炎性小体，从而诱导IL-1β前体的生成、裂解和成熟IL-1β的分泌；IL-1β可促进破骨细胞发挥功能，发生假体周围骨溶解，见图1。这说明NLRP3炎性小体在假体磨损颗粒诱导的骨溶解中发挥重要作用，干预这一环节有望成为假体周围骨溶解治疗的新思路。

还有研究表明，磨损颗粒诱发的炎症与骨代谢密切相关。Zheng等通过上调SIRT3的表达来抑制植入物周围的骨质流失，通过GSK-3β/β-连环蛋白信号传导调节NLRP3炎性小体，发现SIRT3可以通过抑制NLRP3炎性小体和增强成骨作用来减轻磨损颗粒诱导的骨溶解。上述结果表明，磨损颗粒能够激活炎症途径，导致IL-1β的增多，促进破骨细胞发挥功能，引起骨溶解，最终导致假体松动。通过抑制假体周围发生的炎症反应，负性调节炎症因子诱导的破骨细胞分化，进而促进骨修复。

破骨细胞与成骨细胞骨稳态失衡

破骨细胞是来自单核/巨噬细胞的多核细胞。巨噬细胞募集后，在RANKL的作用下会促进其分化为破骨细胞。在假体周围环境中，破骨细胞通过RANK-RANKL-OPG通路，上调RANKL并下调OPG，导致RANKL/OPG比例增加，调节骨吸收与骨溶解平衡。此外，磨损颗粒可通过RANKL/MAPKs（ERK、JNK和p38）/NF-κB通路促进破骨细胞分化，影响骨形成过程。Zhao等的研究发现，超高分子量聚乙烯颗粒上调了成骨细胞和破骨细胞前体细胞中Rarres2和Cmklr1的表达，诱导破骨细胞分化，同时抑制成骨细胞分化，从而改变骨重塑过程，并最终导致骨溶解。

成骨细胞由多能间充质干细胞发育而来的多种细胞群组成，包括未成熟的前成骨细胞及分化和成熟的基质生成成骨细胞。作为主要的骨形成细胞，其参与细胞外基质成分的产生，包括骨钙素、碱性磷酸酶和大量的Ⅰ型胶原蛋白，这些胶原蛋白构成了有机骨基质的90%。成骨细胞还通过分泌基质囊泡来调节细胞外基质矿化。成骨细胞通过吞噬和非吞噬机制与颗粒相互作用，尽管它们被认为是非吞噬细胞，但成骨细胞已被证明可以吞噬和内化成骨细胞胞质内的颗粒碎片。体外研究表明，钛颗粒增加了骨细胞中Cx43的表达，降低了β-连环蛋白的表达。在沉默Cx43基因后，β-连环蛋白的表达水平升高，表明骨细胞中的Cx43通过抑制Wnt/β-catenin信号通路负调控成骨细胞分化。此外，颗粒诱导的骨溶解与内质网应激相关的成骨细胞凋亡有关，内质网应激能诱发非折叠蛋白应答，通过肌醇必需酶1α、内质网膜蛋白激酶和活化转录因子6家族跨膜蛋白感受内质网中蛋白折叠异常，诱发激活一系列信号通路，调节成骨分化、成骨细胞活性和功能。内质网应激抑制剂4-PBA可缓解内质网应激相关成骨细胞凋亡，并且通过4-PBA使钛纳米颗粒诱导的骨溶解得到缓解，促进骨形成。最新研究发现，CoCrMo纳米颗粒在成骨细胞中显著下调了核因子-红细胞2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶1（HO-1）的表达。Nrf2是抗氧化反应的核心元素，是铁死亡研究的核心因子，纳米颗粒诱导的成骨细胞中Nrf2的下调表明，磨损颗粒可通过调节成骨细胞铁死亡诱导假体周围骨溶解，这为假体周围骨溶解的治疗提供了一种新思路。

骨细胞调节破骨细胞与成骨细胞分化

骨细胞是成熟骨组织中数量最多的细胞，起源于骨母细胞，可调节成熟骨的代谢。在假体周围骨溶解中，假体产生的磨损颗粒扰乱了骨重塑过程。骨重塑过程中骨细胞对成骨细胞功能具有调节作用。有研究报道，抑制骨细胞SOST基因表达能激活Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨细胞的分化，从而促进骨形成，减轻磨损颗粒引起的骨质流失。此外，骨细胞也被证明可以调节生理性破骨细胞生成，并通过骨细胞骨溶解过程直接重塑其腔隙周围骨基质，当损伤过度时，骨细胞腔隙中氧气和营养物质减少，骨细胞会发生自噬，在体外研究中，发生坏死的骨细胞在其空隙中会将损伤相关分子模式（DAMP）释放到环境中，并触发破骨细胞分化和骨质流失。DAMP通过模式识别受体（PRR）识别，主要在骨髓细胞谱系中表达，尤其是巨噬细胞诱导型C型凝集素（Mincle），坏死的骨细胞可释放前体破骨细胞上的Mincle感应小核糖核蛋白SAP-130，并诱导破骨细胞活化和骨质流失。坏死的骨细胞会增强破骨细胞生成和骨质流失，通过减少骨细胞坏死可延缓磨损颗粒诱导的骨溶解的发生。

机械应力调控炎症反应

假体周围骨质流失可由化学、生物和机械因素引起。根据植入物的配置和材料，植入物发生微运动以不同的速度增加磨损。因为它们在柄上的力分布不均匀，导致界面内异常高的机械应力，这在假体周围骨溶解中发挥着重要作用。然而，关于机械应力促使假体周围骨溶解的机制尚不明确。有研究表明，植入物表面产生的机械力会导致骨吸收。造血祖细胞在机械负荷仅2min后释放三磷酸腺苷（ATP），释放的ATP与其特异性受体P2X7相互作用，释放未知可溶性因子，这些可溶性因子可抑制（生理负荷）或促进（超生理负荷）来自骨髓培养的多核破骨细胞的分化，这表明局部机械负荷干预ATP/P2X7轴可影响局部的骨溶解。

Solis等的研究发现，通过周期性静水压力模拟肺部炎症时免疫细胞所经历的压力，可引发肺部炎症反应，而敲除PIEZO1的小鼠肺部炎症明显减轻，表明机械应力可激活的离子通道PIEZO1引发炎症。Atcha等的研究发现，PIEZO1在引发炎症反应过程中依赖Ca2+内流受可溶性因子调节，说明PIEZO1在体外调节巨噬细胞功能的刚度依赖性变化，并能在体内调节生物材料皮下植入的免疫反应。综上所述，机械力和压力在假体周围骨溶解中发挥作用，可通过诱发炎症反应或释放可溶性因子调节体内破骨细胞的分化，从而引起体内骨吸收与骨再生的平衡紊乱，导致假体周围骨溶解的发生，具体作用机制见图2。

自噬诱发假体周围细胞凋亡

自噬是真核细胞中高度保守的分解代谢过程。在此过程中，大分子、细胞器和外源性病原体等物质被吞噬和降解，其基本过程包括：①形成双膜自噬体；②自噬体与溶酶体融合；③形成自噬溶酶体以降解物质；④释放降解的代谢物，见图3。调节自噬的主要途径涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。自噬起始由ULK-51/1、ATG-2、ATG-13和FIP101组成的unc-51样激酶（ULK）复合物介导。生理情况下，mTOR复合物1（mTORC1）通过抑制磷酸化ULK-1/2和ATG13调控ULK复合物，在发生一定刺激后，mTORC1失活，导致ULK-1、ATG13和FIP200磷酸化。由于局部PI3P的形成，与提供部分膜的ATG9结合，多种因子从细胞骨架转位至自噬前体结构中，形成自噬体，进而启动自噬。之后，ATG12偶联系统和LC3偶联系统参与隔离膜的伸长与闭合，完成自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，其中的物质被水解酶降解，释放细胞质中产生的碱性代谢物作为能量来源，见图3。

在健康细胞和生理条件下，自噬过程低水平发生，自噬体被降解后产生的能量为细胞修复和存活提供原始营养，在维持细胞稳态方面起着至关重要的作用。在不同的应激条件下，如饥饿、缺氧，自噬速率增加，以促进细胞质成分的循环。越来越多的证据证实，自噬在骨代谢中起着关键作用。不同的研究报道，通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）实现缺氧可增强破骨细胞分化和细胞自噬的水平。HIF-1α诱导其下游靶标BNIP3的表达，刺激Beclin-1释放，增加Atg5和Atg12等自噬相关基因的表达水平，将LC3募集到自噬体上，并增强RANKL、组织蛋白酶K、NFATc1和基质金属蛋白酶（MMP）的表达，从而导致破骨细胞生成增加。

Yang等发现，抑制氯喹介导的自噬可以通过典型和非典型NF-κB信号通路减少卵巢切除小鼠骨质流失过程中破骨细胞的生成。说明破骨细胞自噬过程在卵巢切除小鼠中显著增强，减少自噬可以显著减弱骨质流失。分子伴侣介导的自噬（CMA）是一种蛋白质降解途径。Dong等通过检测成年小鼠造血干细胞（HSC）的功能，发现HSC中的CMA活性随着年龄的增长而降低。Akel等在研究中删除了CMA过程中的一个重要基因，制备Lamp2A全局敲除（L2ACgKO）小鼠，发现L2ACgKO小鼠骨量降低，可能与破骨细胞生成增加和矿物质沉积减少有关，表明CMA可以促进成年小鼠椎体松质骨的产生。Jiang等观察到，FOXO1的过表达启动了自噬诱导，FOXO1与自噬相关蛋白7（ATG7）的相互作用增强，而FOXO1敲除后阻碍了FOXO1-ATG7结合，导致自噬活性受损，促进骨形成，这说明可通过抑制FOXO1负性调控自噬以促进骨形成。

小结与展望

目前对于假体周围骨溶解的研究仍存在一些局限性。关于生物学因素在骨溶解中的具体作用机制尚未完全明确，需要进一步深入研究。临床治疗中针对假体周围骨溶解的有效策略仍有待完善，需要更多的临床实践和研究予以支持。生物材料的研发和应用也是未来研究的重点方向之一，新型生物材料的出现可能为解决假体周围骨溶解的问题提供新的思路和方法。

来源：中华骨与关节外科杂志2025年2月第18卷第2期

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