作者：赵乐，罗王宇，张晓磊，杨柳，中山大学附属第八医院

颅颌面是人体的重要组成结构，颅颌面发育异常，会导致机体表现出颅缝早闭、牙齿发育异常、唇腭裂等畸形，进而影响个体外貌、口腔功能和生活质量。颅颌面正常发育需要多种信号通路的参与协作，如BMP信号通路、Hh信号通路、Wnt信号通路、Notch信号通路等。

近些年来，研究发现，STAT3信号通路也在颅颌面发育中起着重要作用。STAT3是一种信号传导和转录激活因子，可通过多种细胞因子、生长因子和癌蛋白传导信号，在多种生物学功能中起到关键作用，参与细胞生长和分化，凋亡，免疫反应和炎症等多种生理活动。

研究表明，STAT3在早期胚胎发育的过程中至关重要，在小鼠体内系统性敲除STAT3会导致小鼠在胚胎早期出现死亡。此外，STAT3可介导成骨细胞和破骨细胞内信号传导，是维持骨稳态最重要的转录因子。STAT3显性阴性突变是高IgE综合征的主要病因，表现为典型的三联征：反复皮肤感染、肺脓肿和血清IgE的异常升高。

部分患者可有典型的颅颌面畸形面容和不良的口腔表现，如颅缝早闭、前额突出、宽鼻、下颌前伸、乳牙滞留、广泛性龋齿等。STAT3-HIES中的颅颌面表现显著影响了患者的生活质量和社交能力，给临床实践带来了挑战。本文旨在综合近年来STAT3-HIES的临床表现、遗传机制以及治疗策略，特别关注其在颅颌面方面的影响，以望为相关疾病的诊断和治疗提供新的策略。

1. STAT3-HIES的背景

高IgE综合征(HIES)是一组罕见且复杂的原发性免疫缺陷病，发病率不到十万分之一。HIES可由STAT3、TYK2、PGM3、ZNF341、CARD11和IL6ST突变引起。在HIES的遗传形式中，由STAT3基因显性负性突变引起的STAT3-HIES表现尤为严重和普遍，STAT3显性阴性突变所致的高IgE综合征约占HIES的75%，提示STAT3是HIES的主要致病基因。STAT3是一个关键的转录因子，涉及许多关键的生理活动过程，包括细胞生长、凋亡、炎症和免疫等。

STAT3属于STAT蛋白家族，是一种信号转导和转录激活因子，包括6个功能结构域：N端结构域(N-terminal domain， NTD)、coiled-coil结构域(coiled-coil domain， CCD)、DNA结合域(DNA binding domain， DBD)、linker结构域(linker domain， LD)、SH2结构域(Src homology2 domain， SH2 domain)、转录激活结构域(transcriptional activation domain， TAD)，在信号传导和基因转录激活过程中，每一个结构域都发挥着不同的作用。大多数错义突变定位于DBD和SH2结构域。

临床上，STAT3-HIES不仅表现为反复皮肤脓肿、肺炎和IgE升高的典型三联症，还有独特的骨骼和结缔组织异常，如脊柱侧弯、颅缝早闭和面部不对称畸形等，这些症状往往严重影响颅颌面的结构和美观。同时，还常常伴随有牙齿的问题，如乳牙滞留、易患严重龋齿等等，进一步影响患者的口腔卫生和健康管理。

2. STAT3-HIES在颅颌面异常表现的生物机制

STAT3-HIES中73%的STAT3突变都会对蛋白质的理化性质造成影响，在不同程度上改变了蛋白质的稳定性、灵活性及其结构。STAT3突变主要局限于DNA结合结构域、SH2结构域和反式激活结构域，大部分以错义突变和缺失突变的形式发生突变，破坏了蛋白质的结构和功能，从而抑制蛋白质参与的信号通路。研究表明，STAT3的显性阴性突变是常染色体显性高IgE综合征(autosomal dominant hyper-IgE syndrome， AD-HIES)发生的关键原因。

STAT3参与并调控多种细胞过程，STAT3在HIES患者中的突变主要影响T细胞的发展和功能，尤其是Th17细胞。研究表明，STAT3基因的纯合突变具有胚胎致死性，小鼠系统性敲除STAT3基因后在胚胎7 d左右死亡。此外，STAT3还参与骨代谢和改建，影响成骨细胞和破骨细胞的活动，从而影响骨健康。在STAT3-HIES中观察到的骨骼和结缔组织异常，如脊柱侧弯、颅缝早闭和面部不对称，部分可归因于STAT3对骨重塑过程的调节受到破坏。

2.1 STAT3影响颅骨发育及稳态

骨骼为机体运动提供机械支持，其必须通过持续性的骨重塑来维持其正常的结构和功能，骨发育及骨稳态需要破骨细胞吸收旧骨或受损骨以及成骨细胞形成新骨之间保持合适的平衡；这需要多种信号传导通路协调配合实现，若在某种病理条件下，骨吸收与骨形成之间的平衡被破坏，将会导致骨重塑异常以及骨骼疾病的发展，例如骨质疏松或病理性骨折。

有研究发现，利用小鼠构建成骨前体细胞内STAT3缺失模型可诱发AD-HIES相关的骨骼畸形，例如颅颌面畸形和骨质疏松，表明STAT3参与成骨细胞分化，其缺失后导致骨重塑受损，进而引起骨发育不良，从而造成骨骼畸形。成骨细胞分化必需条件包括IL-6介导的小鼠STAT3激活，成骨细胞和骨细胞内STAT3的缺失会损害线粒体的氧化应激调节能力，造成活性氧的积累，且STAT3在成熟的成骨细胞和骨细胞中的作用至关重要，可维持同源骨形成以及负荷诱导的骨形成。

STAT3在成骨细胞分化过程中发挥的重要功能之一是促进Wnt/β-连环蛋白信号转导，有证据表明，AD-HIES中的骨缺陷可能是由Wnt/β-连环蛋白信号转导减少引起，增强Wnt/β-连环蛋白信号转导可改善STAT3功能丧失引起的AD-HIES的骨骼缺陷。

在破骨细胞中，STAT3可通过其启动子调节关键转录因子NFATc1的转录来驱动破骨细胞分化，STAT3还可能通过CTSK及其与雌激素信号通路的相互作用调节破骨细胞分化和活性。此外，STAT3功能丧失还会引起颅缝早闭，IL-11和IL11RA结合会使gp130的细胞内酪氨酸磷酸化，可通过JAK/STAT3磷酸化级联触发细胞内信号转导，若IL11RA突变将导致其无法介导下游的STAT3磷酸化，该基因功能丧失，可能会导致颅缝早闭、上颌骨发育不全、异位牙萌出和多生牙形成。然而，目前尚未明确STAT3-HIES中破骨细胞的功能以及引起乳牙滞留、骨质疏松和复发性病理性骨折的机制，未来还需要更进一步的具体研究。

2.2 STAT3缺陷导致口腔黏膜免疫缺陷和菌群失调

STAT3-HIES患者可表现为复发性口腔念珠菌感染，表明STAT3在介导口腔免疫中起关键作用。研究发现STAT3-HIES患者中Th17细胞水平减少、分化缺陷以及特定抗菌肽产生减少，这可能是导致口腔黏膜念珠菌病的原因。Th17介导的适应性免疫应答机制主要是黏膜免疫，在机体防御黏膜表面的细菌、真菌和病毒感染的过程中起至关重要的作用，可调控念珠菌的生长并抑制其后期侵袭组织。

STAT3在维持抗真菌免疫的口腔上皮细胞中起核心作用，是IL-6、IL-21、IL-23以及其他免疫介导的细胞因子信号转导下游的关键转录因子，也是Th17分化的关键转录因子。STAT3-HIES患者常表现出严重的Th17缺陷，对口腔念珠菌感染存在易感性。唾液中富含有抗真菌活性的抗菌蛋白，例如β防御素和组蛋白，它们可直接发挥念珠菌酸活性，从而限制白色念珠菌过度生长和附着在口腔上皮上。

据报道，STAT3-HIES患者唾液中的抗菌蛋白表达水平降低，其抗真菌活性随之降低。Th17细胞的缺少可能会损害唾液腺产生组蛋白的能力，从而导致STAT3-HIES患者对口腔念珠菌感染有易感性。

3. STAT3-HIES的诊断思路和治疗进展

STAT3-HIES的治疗需处理免疫功能障碍及相关的解剖功能和感染并发症。尽管近年来在治疗方面取得了显著进展，但仍面临许多挑战。

3.1 诊断思路

STAT3-HIES在儿童患者和非典型病例中诊断困难，且需与DOCK8缺陷、TYK2缺陷及重度特应性皮炎等鉴别，但可通过临床特征、免疫学特征、遗传学特征等证据综合判断明确诊断。除了高IgE综合征患者的典型三联征外，STAT3-HIES患者的非免疫学临床表现更为突出，80%以上的患者随着年龄的增长会出现特征性面容，如鼻距增加、额头突出和皮肤粗糙等。此外，乳牙滞留、脊柱侧凸、关节过度伸展、血管畸形、气胸、新生儿皮疹和非创伤性骨折的表现也更为明显。

实验室检查可发现，STAT3-HIES患者的血清IgE水平升高，通常>1000 IU/mL，在婴儿期达到峰值，成年期可能恢复正常；嗜酸粒细胞增多，记忆B细胞和T细胞群减少，且缺乏产生IL-17的Th17细胞。若临床表现和实验室特征仍无法确定，最后可通过基因测序来确定病因。

1999年，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health， NIH)提出了一种识别AD-HIES的评分系统，分数>40分可临床诊断为AD-HIES，20～40分为可疑，<20分可基本排除。2010年，Woellner等提出了新的诊断标准。怀疑为STAT3-HIES：IgE ≥1000 IU/mL，NIH>30分，且具有典型的颅颌面畸形面容、病理性骨折、新生儿皮疹等临床特征；可能为STAT3-HIES：上述加上缺乏Th17细胞或患者有明确的HIES家族遗传病史；确定为STAT3-HIES：上述加上STAT3显性阴性杂合突变。但评分只是协助诊断的手段，不能替代医师的临床判断，明确诊断需要医师的综合考虑。

3.2 治疗进展

目前，STAT3-HIES尚无特定的根治性治疗手段，主要还是依靠早期诊断、预防性治疗及对症处理。STAT3突变会刺激白细胞的促炎反应因子增加，患者感染风险升高，预防性抗炎治疗可降低患者感染风险。抗真菌治疗也对念珠菌感染患者有一定帮助，目前复方新诺明和氟康唑已被证明有良好疗效。对于严重湿疹、瘙痒明显的患者，首先要做好皮肤保湿，外用抗菌液可显著改善皮肤感染。

最近有研究表明，度普利尤单抗也可用于缓解STAT3-HIES患者的湿疹症状。对于肺部感染的STAT3-HIES患者，可给予替代剂量的免疫球蛋白预防治疗，遏制感染进一步发展，稳定肺功能。近年来，造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation， HSCT)已应用于STAT3-HIES患者的临床治疗，但其适应症及并发症尚未明确，仍存在较大争议。

研究表明，HSCT可使患者血清IgE水平下降，挽救分泌IL-17的Th17细胞，纠正免疫缺陷，对改善STAT3-HIES患者的免疫学表现有一定作用。但对STAT3-HIES患者的非免疫学表现的影响尚不清楚。最近有研究发现，CRISPR-Cas9介导的腺嘌呤碱基编辑器可能成为治疗STAT3-HIES的潜在工具。

然而，目前少有针对STAT3-HIES患者颅颌面及口腔表现的研究。有口腔医生建议，STAT3-HIES患者的乳牙滞留应尽早干预，及时拔除滞留的乳牙可使恒牙正常萌出，并可预防错牙合畸形等并发症。同时，STAT3-HIES患者应注重口腔卫生，口腔医生应追踪患者的颅颌面骨骼和口腔发育，制定系统治疗方案。

虽然新疗法带来希望，但由于STAT3突变的遗传异质性，治疗效果在患者之间可能差异很大，需要个性化医疗方法。此外，STAT3-HIES是一种终身病症，需要持续监测和管理。而且长期使用皮质类固醇和其他免疫抑制剂会导致并发症，需及时加以防治。

4. 总结

STAT3是一种转录调节因子，其参与了多种生物学过程，包括细胞增殖、存活和分化以及肿瘤的生长、侵袭和转移，对骨、肌肉、血管等组织器官的形成以及正常发挥功能起着至关重要的作用。STAT3是颅颌面发育和维持骨稳态的关键因素之一，STAT3突变会对颅颌面发育带来负面影响，导致一系列颅颌面部骨相关疾病，例如高IgE综合征。

目前已有研究表明STAT3可调节成骨细胞及破骨细胞的分化，进而调节骨骼发育和维持骨稳态，是具有广阔前景的高IgE综合征的潜在治疗靶点。但关于STAT3突变引起的骨骼畸形机制尚不清楚，药物治疗应用存在局限性，未来需要进一步研究STAT3参与骨发育及骨稳态的具体机制，并在其基础上研究有效的治疗药物及其组合使用的临床用药方案。

来源：赵乐,罗王宇,张晓磊,等.STAT3-HIES在颅颌面的研究新进展[J].临床口腔医学杂志,2024,40(07):439-442.

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