作者：汤晓蓉，陈怡，王蔼明，颜晓红等，北京市海淀区妇幼保健院生殖科，海南木棉花生殖与遗传医院，解放军总医院第六医学中心妇产科生殖中心，厦门大学附属第一医院生殖医学中心

女性低促性腺激素性性腺功能减退症（ＨＨ）属于Ⅰ类排卵障碍，主要由下丘脑和（或）垂体功能异常所致，表现为内源性促性腺激素（Ｇｎ）分泌不足，进而影响卵巢功能。其中部分病例为继发性、无器质性改变且可逆，称为功能性ＨＨ。对女性而言，该疾病使卵巢无法得到有效刺激，从而阻碍卵泡发育、生长与排卵，最终影响生育能力。功能性ＨＨ的常见诱因包括过度运动、能量摄入不足（如节食、进食障碍）及应激等，这些因素可导致下丘脑－垂体－生殖轴异常，抑制促性腺激素释放激素（ＧｎＲＨ）释放，进而引发ＨＨ。去除相关诱因或补充外源性ＧｎＲＨ与Ｇｎ后，患者可以重新获得正常的排卵周期［１］。临床上，功能性下丘脑闭经（ＦＨＡ）受到较多关注，但ＨＨ同样可表现为月经稀发，甚至是月经规律的无排卵状态，此类情况称为隐匿性ＨＨ。隐匿性ＨＨ在临床上普遍存在且容易被忽视，但其与不孕不育密切相关，需引起重视。各种压力因素（如过度运动、能量摄入不足、应激）会抑制下丘脑ＧｎＲＨ的脉冲式分泌，此抑制是一个动态、递进的过程，严重程度决定了临床表现，可以出现黄体功能不全、月经规律的不排卵、月经稀发，甚至闭经。本文将围绕女性隐匿性ＨＨ的临床表现、内分泌机制和相关的临床治疗进行综述，以期提高临床医生对该病的早期识别能力，尽早进行干预治疗，最终改善患者的生育结局。

一、隐匿性ＨＨ的临床表现和诊断

在临床中，部分患者会反复出现人绒毛膜促性腺激素（ＨＣＧ）阳性或者胚胎停育，而胚胎染色体检查正常。进一步检查发现，这些患者的下丘脑与垂体功能处于抑制状态，但临床可表现为月经不规律，或虽月经规律但存在黄体功能下降或无排卵现象。这种无排卵的正常月经周期和伴有黄体期缺陷的正常月经周期都可能与不孕有关［２］。其核心病理生理是ＧｎＲＨ驱动的垂体功能降低，具体表现为促黄体生成素（ＬＨ）脉冲频率和振幅明显降低［３］。ＧｎＲＨ驱动力降低导致ＬＨ和促卵泡生成素（ＦＳＨ）水平不足以维持正常的卵泡发育和排卵，但如果提供外源性ＧｎＲＨ或Ｇｎ，可恢复其正常的卵泡发育过程［４］。

最初，Ｋｌｉｎｅｆｅｌｔｅｒ等［５］用术语“下丘脑性低雌激素”来描述这种情况。后来，Ｐｒｉｏｒ等［６］则形象地指出，若把功能性下丘脑生殖抑制的临床表现比喻为一座冰山，闭经和月经稀发（周期＞３５ｄ）只是冰山位于水位线以上可见的部分，无排卵的正常月经周期和伴有黄体功能下降的正常月经周期，即所谓的“亚临床排卵障碍（ＳＯＤ）”则是冰山位于水位线以下的巨大冰山体，ＳＯＤ患者具有特征性的低或正常范围内偏低ＬＨ、正常或正常范围内偏高的ＦＳＨ浓度（ＦＳＨ／ＬＨ值＞２）、偏低的雌二醇（Ｅ２）和／或较低的睾酮（Ｔ）。

一项回顾性病例对照研究比较了５８例有多囊卵巢形态的ＦＨＡ患者（ＦＨＡ－ＰＣＯＭ）与５８例无高雄激素血症的多囊卵巢综合征患者（ＰＣＯＳ－Ｄ），结果显示，尽管ＦＨＡ－ＰＣＯＭ患者的卵巢呈多囊样形态，但其性激素水平与ＰＣＯＳ－Ｄ患者存在显著差异，其中ＬＨ／ＦＳＨ值、Ｅ２及Ｔ水平均显著低于ＰＣＯＳ－Ｄ患者，临床上此类患者易被误诊为ＰＣＯＳ；另外，通过约登指数计算，预测ＦＨＡ－ＰＣＯＭ的优化临界值为Ｅ２＜１３７．６ｐｍｏｌ／Ｌ、ＬＨ／ＦＳＨ值＜０．９６、Ｔ＜１．０８ｎｍｏｌ／Ｌ［７］。

在临床工作中，常会遇到一些月经周期正常、月经稀发、不明原因不孕、反复取卵获卵不佳及无优质胚胎形成的病例。这类人群中，部分患者反复出现基础性激素ＬＨ、Ｅ２、Ｔ均偏低，且ＦＳＨ／ＬＨ值＞２，这提示患者可能处于隐匿性的下丘脑功能抑制状态，往往会影响卵母细胞的发育，继而影响胚胎质量，导致不孕不育。这些患者通常体重偏低（身体质量指数≤２０ｋｇ／ｍ２），体脂量和肌肉含量不足，工作压力大、伴有失眠焦虑、长期处于应激状态。加之来自家庭和自身的生育压力，就容易诱发功能性的隐匿性的ＨＨ。

这类人群的临床与激素特点可归纳如下：（１）特征性激素模式：基础性激素表现和生殖轴功能完全正常的女性不同，最突出的是基础ＬＨ偏低（正常范围的下限附近），正常或偏高的ＦＳＨ，同时伴有Ｅ２和Ｔ分泌水平下降，即便抗苗勒管激素（ＡＭＨ）正常甚至略微偏高，卵巢的卵泡数正常、甚至存在ＰＣＯＭ的情况下，Ｅ２和Ｔ水平也会偏低。（２）基础性激素水平易受情绪影响：如果易焦虑的体质人群在一个ＩＶＦ周期没有获得可利用的胚胎后，基础性激素会表现得更加异常，这是由于患者仍然处于应激状态所致。（３）表现隐匿：各项激素值可能单独看均未超出正常范围，但呈现出一种异常的“组合模式”，患者虽年轻且卵巢储备指标正常，但符合ＳＯＤ的表现。诊断需依靠细致的临床观察，这种隐匿性的“低促性腺激素状态”可能导致在常规控制性卵巢刺激（ＣＯＳ）治疗中出现异常反应或获卵结局不佳，亦是临床上识别此类患者的一个重要线索。

然而，隐匿性ＨＨ的诊断颇具挑战。一方面，其特征性的激素模式（ＬＨ、Ｅ２、Ｔ均处于正常低值，而ＦＳＨ正常或偏高）因数值波动常在参考限的附近，极易在常规解读中被判定为“基本正常”而被忽略；另一方面，隐匿性ＨＨ本身并无明确的诊断激素截断值，要靠排除一些可能的疾病后才能做出诊断［８］。此类患者所呈现的隐匿性的“低促性腺激素状态”，更具体一点，是一种隐匿性的“低ＬＨ状态”，其特点在于ＬＨ降低但ＦＳＨ并不低（甚至有时会增高），这与经典ＦＨＡ通常伴随ＦＳＨ与ＬＨ同时降低的特征有所不同。其潜在机制可能在于：持续应激状态通过影响肾上腺皮质激素分泌，并直接抑制下丘脑内ＧｎＲＨ神经元的活性与脉冲发生器功能，导致ＧｎＲＨ脉冲分泌的异常，表现为频率和幅度均下降，但由于ＬＨ与ＦＳＨ受不同频率的ＧｎＲＨ影响，所以此类ＧｎＲＨ异常主要是导致ＬＨ脉冲分泌减弱，ＬＨ水平下降。ＬＨ在卵泡发育的各阶段（早、中、晚期）中均不可或缺，不仅其水平重要，其脉冲式分泌模式对维持卵泡生长尤为关键。ＬＨ水平降低会引起卵泡膜细胞雄激素合成减少，进而雌激素生成下降，最终形成了ＬＨ、Ｅ２、Ｔ均偏低而ＦＳＨ正常或偏高的特有激素模式。由于ＬＨ呈脉冲式分泌，临床上单次抽血所测定的激素水平存在局限性（不同于为评估脉冲分泌的频繁采血），未必能捕捉到波谷，因此测得的ＬＨ值可能不会像严重异常的ＦＨＡ时那样很低，但ＬＨ、Ｅ２、Ｔ均偏低的模式可以提示ＬＨ分泌异常。而隐匿性ＨＨ患者的ＦＳＨ正常或偏高的可能原因包括：雌激素水平降低，负反馈减弱；ＧｎＲＨ脉冲频率延长有利于ＦＳＨ的分泌，高频的ＧｎＲＨ可以促进ＬＨ的合成与分泌，低频的ＧｎＲＨ则促进ＦＳＨ的合成与分泌；卵巢卵泡多为小卵泡，抑制素产生减少，减弱了对ＦＳＨ的负反馈作用［９－１０］。

二、隐匿性ＨＨ对卵泡发育的影响

两细胞两促性腺激素学说阐释了卵巢合成雌激素的协调机制［１１］。此过程需要两种促性腺激素分别作用于两种卵巢细胞：ＬＨ作用于卵泡膜细胞，促进胆固醇转化为雄烯二酮和Ｔ；ＦＳＨ则作用于颗粒细胞，通过激活芳香化酶，将产生的雄激素转化为雌酮和Ｅ２。该学说不仅揭示了完整的激素合成通路，也突显了ＬＨ、Ｔ与Ｅ２在促进卵泡发育和卵母细胞成熟过程中的关键生理作用［１２］。若女性存在隐匿性ＨＨ，其基础ＬＨ、Ｅ２、Ｔ偏低，则会直接干扰这一协调机制，影响卵泡数量及卵母细胞质量。

传统观点认为卵泡发育早期（原始卵泡至次级卵泡）不受促性腺激素调节［１３－１５］；但现有证据表明，ＬＨ在卵泡发育早期阶段即发挥作用，窦前卵泡的膜细胞可以表达ＬＨ受体，ＬＨ可促进初级卵泡生长启动与同步化，临床观察证实，ＨＨ患者因ＬＨ长期不足，其窦卵泡募集与发育均受抑制，表现为血清ＡＭＨ及窦卵泡计数（ＡＦＣ）下降；补充重组ＬＨ后，这些指标可显著回升，由妊娠、ＧｎＲＨ类似物或避孕药引起的暂时性垂体抑制也会导致ＡＭＨ和ＡＦＣ降低，且在激素环境恢复后得以逆转［１６－１９］。这说明即便在早期阶段，卵泡发育仍依赖于适量的ＬＨ暴露。

雄激素在卵泡发育早期中的作用是复杂的，卵泡膜细胞和颗粒细胞均有雄激素受体。雄激素对卵泡的作用具有浓度依赖性，适当浓度的雄激素可促进芳香化酶的活性，由雄激素继发转化生成的雌激素其生理效应至关重要。同时，雄激素也通过其受体对卵泡发育早期产生直接且重要的调节作用。雄激素与其受体结合后，将信号转导入颗粒细胞核内，通过调控特定基因的表达来影响卵泡的募集与发育［２０］。这一过程能上调颗粒细胞中ＦＳＨ受体的水平，从而刺激初级卵泡向次级卵泡的转化。此外，在卵泡发育的早期阶段雄激素还能通过促进卵巢局部的胰岛素样生长因子（ＩＧＦ－１）及其受体（ＩＧＦ－１Ｒ）的表达，进而推动卵泡的生长［２１］。临床研究表明，对雄激素水平偏低的女性进行适量的雄激素补充治疗可增加功能性卵巢储备［２２－２３］。

在卵泡的生长发育过程中，ＬＨ、ＦＳＨ、Ｔ和Ｅ２是相互协同、共同发挥作用的，最终顺利完成正常月经周期的排卵。在卵泡早期，ＬＨ作用于膜细胞，产生雄激素，为雌激素提供底物，促进雌激素的合成，通过增加颗粒细胞ＦＳＨ受体的数量、改善其反应性，从而促进窦卵泡募集和生长发育［２４］。隐匿性ＨＨ患者体内ＬＨ、Ｅ２与Ｔ不足，会直接削弱ＬＨ对卵泡发育的作用，影响窦卵泡的募集与数量，降低卵母细胞质量及胚胎发育潜能。

关于ＬＨ的适宜水平，目前尚无明确共识。研究提示，基础ＬＨ≤３Ｕ／Ｌ可能预示着对卵巢刺激的反应不良［２５］。Ｌｕｏ等［２６］发现在使用拮抗剂方案进行促排卵过程中，ＬＨ未超过４Ｕ／Ｌ时，活产率显著降低。而Ｄｅｌｐｈｉ共识则进一步指出，卵泡发育取决于ＬＨ的脉冲式分泌特征（包括其脉冲幅度与频率），而非某一固定时间点的水平［２７］。对于隐匿性ＨＨ患者，其ＬＨ脉冲频率与幅度往往偏低，导致ＬＨ生物效应不足，若再经历ＧｎＲＨ激动剂或拮抗剂抑制，ＬＨ水平进一步降低，可能会加剧对卵泡发育的负面影响。因此，在辅助生殖实践中，监测并维持ＬＨ于生理性范围，对优化卵泡发育与治疗结局具有重要意义。

三、隐匿性ＨＨ相关的临床治疗

隐匿性ＨＨ患者往往卵母细胞和卵泡发育都会受到影响，继而影响胚胎的质量，导致无可用胚胎、胚胎不着床或胚胎停育。需要根据其特殊的激素特点给予针对性的预处理及促排卵治疗，优化原始卵泡库的潜能，募集更多窦卵泡，提升生殖潜力，改善卵母细胞及胚胎质量，才能获得更好的妊娠结局。

对于低Ｔ的隐匿性ＨＨ患者，可以给予口服补充脱氢表雄酮（ＤＨＥＡ）。作为人体内最丰富的甾体激素和性激素合成的核心前体，ＤＨＥＡ由肾上腺与卵泡膜细胞合成。它通过上调颗粒细胞的雄激素受体或直接与之结合传递信号，在卵泡募集与生长中发挥关键作用［２８］。此外，ＤＨＥＡ还能促进雌激素合成，提高卵泡内ＩＧＦ－１水平，从而有效改善早期卵泡募集并增加其数量［２９］。

对于低ＬＨ、低Ｅ２的隐匿性ＨＨ患者，可以在促排卵药物中添加橼酸克罗米芬（ＣＣ），亦可直接添加足够量的外源性ＬＨ或使用ＧｎＲＨ泵来弥补ＬＨ的不足。ＣＣ是抗雌激素类药物，它的主要作用是占据下丘脑雌激素受体，制造“低雌激素”假象，通过负反馈机制增加ＧｎＲＨ的释放，最终增加促卵泡激素和黄体生成素。这种内源性促性腺激素水平的增加刺激卵巢，促进卵泡的生长及发育。在促排卵过程中添加ＣＣ，早卵泡期会增加内源性ＬＨ分泌的频率及幅度［３０］，增加雌激素的合成，促进卵泡发育，进而能改善卵母细胞及胚胎质量，最终提高妊娠率。促排卵中亦可直接添加足够量的外源性ＬＨ，同样能达到、甚至能更好的改善卵母细胞和胚胎质量的结果。最近一项针对诊断为下丘脑闭经（ＨＡ）的女性患者开展的病例系列研究表明，ＬＨ给药可显著增加功能性卵巢储备（窦卵泡数量和ＡＭＨ水平），证明了ＬＨ对整个卵泡发生早期阶段的卵泡发育具有支持性作用［１９］。ＧｎＲＨ泵治疗是一种潜在的治疗选择。研究表明，经过３个月的ＧｎＲＨ泵治疗后，患者基础ＡＭＨ水平回升，ＬＨ水平也升高，且两者呈正相关［３１］。ＦＳＨ和ＬＨ对ＧｎＲＨ脉冲频率的反应性不同：增加ＧｎＲＨ脉冲频率更有利于ＬＨ的合成与分泌，而降低频率则更有利于ＦＳＨ的合成与分泌，但该技术在临床应用中仍存在一些问题，如初始使用剂量的确定、使用过程中根据监测结果对使用剂量的调整、排卵后对释放频率的调整等，仍需更多临床数据支持。

四、小结与展望

女性ＨＨ中的ＦＨＡ已被大家熟知，但是月经稀发的，特别是月经正常的隐匿性ＨＨ鲜少被关注，这一组隐匿性ＨＨ人群与ＦＨＡ患者的临床与性激素特点有些区别，这种情况的诊断存在难度，需依靠医生在临床细心观察。这些人多数是压力过大、情绪不稳定，会有焦虑、失眠、体重偏低、偏食等问题，运动过多或过少。尤其是长期不孕不育，经过一定阶段的治疗也未成功受孕，一些敏感、容易焦虑的女性可能会发生下丘脑功能异常，最终导致生殖轴功能异常。需要结合传统治疗方法和新兴技术对隐匿性的ＨＨ患者进行综合管理，指导其合理饮食和运动，对其进行科学适当的心理干预及健康指导，通过激素替代治疗、个体化辅助生殖方案、ＬＨ预处理以及ＧｎＲＨ脉冲治疗等手段，帮助其有效改善生育结局。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突。

作者贡献　汤晓蓉负责文献查阅及撰写文章；陈怡参与文献查阅、经费支持；颜晓红和王蔼明负责文章指导及审校。

参考文献略。

来源：汤晓蓉,陈怡,王蔼明,等.女性低促性腺激素性性腺功能减退症：从内分泌学到新的临床发现[J].生殖医学杂志,2026,35(03):418-422.