作者：翟玉龙，王樑，空军军医大学第二附属医院神经外科

高级别胶质瘤（high grade glioma，HGG）是最具侵袭性的原发脑肿瘤之一，尤其是存在H3K27 突变的弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma，DMG），中位生存期常不足18 个月。近年尽管在HGG分子分型和靶向治疗方面取得一定进展，但针对血小板衍生生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRA）变异的HGG 仍缺乏有效治疗手段。

PDGFRA是HGG的关键驱动基因之一，其突变或扩增可导致肿瘤细胞异常增殖和存活，因此靶向PDGFRA的药物开发具有重要临床意义。MAYR等研究聚焦于Avapritinib（一种高选择性PDGFRA/KIT抑制剂）在PDGFRA变异HGG中的疗效评估。Avapritinib 此前已被美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST），但其在HGG的应用效果有待进一步研究。

许多小分子抑制剂难以穿透血-脑屏障，在脑肿瘤内达到有效浓度，而MAYR等研究通过临床前研究和临床研究相结合的方式，系统评估Avapritinib的血-脑屏障穿透性、抗肿瘤活性及治疗安全性，为这一难治性肿瘤提供新的治疗策略。该项目临床前研究整合261例儿童HGG的基因组数据，发现约14.6%病例存在PDGFRA变异，包括基因扩增（7.3%）、点突变（5.4%）与同时存在两种变异（1.9%）；PDGFRA扩增在H3K27M突变肿瘤中更常见（11.8%），而点突变在H3 野生型肿瘤中频率较高（9.9%）。

PDGFRA常与邻近KIT基因共同扩增，形成染色体外环状DNA（ecDNA）结构，这种扩增模式可增强致癌信号稳定性，促进肿瘤恶性进展。转录组分析进一步证实，PDGFRA变异肿瘤中该基因表达水平显著升高，为其作为治疗靶点提供合理性依据。研究还发现：Avapritinib能有效抑制PDGFRA下游信号通路（如磷酸化S6蛋白），并诱导肿瘤细胞凋亡。

然而，不同PDGFRA变异类型的细胞对药物反应存在差异：在PDGFRA扩增的肿瘤细胞中，药物导致受体降解；而在携带D842V突变的肿瘤细胞中，药物反而促进PDGFRA在细胞膜表面聚集。这种差异提示Avapritinib作用机制可能依赖于PDGFRA变异类型，未来值得进一步探索其生物学意义。该项目临床研究部分纳入8例PDGFRA变异HGG患者（7例儿童，1例年轻成人），其中7 例为复发/难治性病例。Avapritinib 剂量为100~300 mg/d，中位治疗时间4个月。

常见不良事件包括头发变色（4例）和血小板减少（3例），安全性良好；疗效评估显示：3/7例患者达到影像学缓解（1例完全缓解，1例部分缓解，1例微小缓解），缓解多见于PDGFRA扩增或18号外显子突变（如R841 缺失）患者，携带其他突变（如N659K）的肿瘤对Avapritinib治疗不敏感。

MAYR 等研究首次系统评估Avapritinib 在PDGFRA 变异HGG中的疗效，填补这一领域的空白，揭示PDGFRA 变异亚型对药物反应存在差异，为精准治疗提供宝贵经验和数据。研究方法严谨，临床前研究部分结合ecDNA分析、激酶组学和动物实验等数据，形成多层次证据链，在临床中也进行小样本探索性研究，初步临床数据支持Avapritinib 转化潜力，并已开始推动后续临床试验（NCT04773782）。

来源：翟玉龙,王樑.高级别胶质瘤靶向治疗的突破性进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(08):502.