SMA三级预防总体框架
一、目标人群
1.重点人群：
（1）确诊为SMA患者的家庭成员；
（2）SMN1致病变异携带者（SMA携带者）及其配偶；
（3）生育过SMA患儿的夫妻；
（4）有SMA临床表现的患者。
2.一般人群：
未发生SMA临床事件的所有育龄人群。
二、SMA的三级预防策略
SMA的三级预防策略总结（图1）。
一级预防
概述
SMA一级预防是指对通过婚前/孕前目标人群进行SMA相关的科普教育、开展ECS，从而减少和消除SMA缺陷患儿出生风险的系列预防措施。携带者筛查是SMA一级预防重要手段，可以降低SMA患儿出生的风险。
SMA携带者的类型
根据有无临床表型和是否携带致病性变异，可将人群划分为3类：患者、携带者和正常人。SMA携带者是指一条染色体上的SMN1基因功能正常，另一条染色体的SMN1基因存在致病变异的个体，其表型正常，但有遗传传递风险。携带者基因型主要分为4种：［1+0］、［2+0］、［1+1d］和［2+1d］（表1）。通过对夫妻双方基因进行筛查，可明确生育SMA患儿的风险，进而通过产前诊断进行确诊，从而降低人群中SMA患儿的出生率。
表1 脊髓性肌萎缩症致病变异携带者的基因型分型（参考遗传学诊断专家共识）
SMA携带者的检测方法
1.多重连接探针扩增技术（MLPA）：是一种针对待检DNA序列进行定性和半定量分析的技术。优点：高效、特异，不仅能直接检测SMN1拷贝数，还能同时检测SMN2拷贝数，是目前国内外推荐诊断SMA使用的“金标准”。缺点：不能检测SMN1基因微小变异和SMN1［2+0］基因型。
2.荧光定量PCR（qPCR）：该检测可分别对SMN1基因第7、8号外显子进行拷贝数相对定量，来判断是否发生缺失变异。优点：操作简便、成本低廉，适用于人群筛查。缺点：特异度不如MLPA，亦不能检测SMN1基因微小变异和［2+0］基因型。
3.ECS：随着基因组高通量测序技术的发展，基于panel的携带者筛查技术可以同时筛查涵盖包括SMA在内的数百种疾病。优点：可同时筛查上百种疾病基因突变的携带情况。缺点：目前国内尚无统一的标准，panel的设计和ECS的临床实践仍有待进一步验证。
4.微小变异检测：不超过5%的SMN1基因变异是因为存在微小变异导致功能异常，对于这一部分变异通过常规检测难以检出。由于SMN1和SMN2高度同源，目前的检测方法包括SMN1特异性长片段PCR结合巢式PCR、RT‑克隆测序、常规Sanger测序和三代测序，但这些方法应用于一级预防有待进一步验证。
5.胚胎植入前遗传学检测（PGT）：指结合辅助生殖和遗传学分析技术，对生育遗传病患儿高风险家庭进行胚胎活组织检查和遗传检测，选择已知疾病不受累的胚胎移植从而获得健康的子代。
SMA一级预防流程（图2）和推荐意见
1.建议携带者筛查面向以下人群进行：
（1）重点人群：确诊的SMA患者的家庭成员，SMA患者或携带者的配偶（Ⅱ‑2级证据，A级推荐）；
（2）一般人群：未发生SMA临床事件的所有育龄人群（Ⅱ‑2级证据，B级推荐）。
2.对于筛查出SMA携带者的风险人群，其配偶应该进行相关检测以便了解夫妻生育患儿的风险（Ⅱ‑2级证据，A级推荐）。
3.对高危人群提供包括遗传咨询、携带者筛查、产前诊断、胚胎植入前遗传学检测、生育指导的综合方案，均需要在具备相关资质的医疗机构进行（Ⅱ‑3级证据，A级推荐）。
4.采用MLPA、qPCR等经济的筛查技术，或者覆盖面广的ECS技术，全面开展对育龄人群的SMN1致病变异携带者热点筛查（Ⅱ‑2级证据，B级推荐）。
5.为每一位备孕或已孕的女性提供SMA筛查（Ⅱ‑3级证据，B级推荐）。
6.携带者筛查和咨询最好在婚前或怀孕前进行，建议夫妻双方同时筛查（Ⅱ‑3级证据，B级推荐）。
二级预防
概述
SMA二级预防主要是指通过筛查孕早中期胎儿SMN1基因进行产前诊断，及早发现SMN1基因致病性变异，并进行干预，是SMA三级预防中的第二道防线。
产前诊断的方法
1.产前诊断的对象：
（1）生育过SMA患儿的夫妻；
（2）夫妻双方均为SMA携带者；
（3）生育过临床诊断SMA的患儿，但患儿夭折前并未行基因诊断，再生育前已经通过SMN1基因检测明确双方为SMA携带者的夫妻。
2.产前诊断时机及采集样本类型：
（1）孕早期（10~12周）采集胎儿绒毛；
（2）孕中期（18~22+6周）采集羊水细胞。
3.产前诊断技术：
（1）SMN1缺失型推荐采用MLPA或qPCR或ECS技术；
（2）局限性说明：①如果缺少父母基因型数据，无法检测胎儿新生的SMN1微小变异；②无法检测胎儿为SMN1［2+0］基因型携带者；③无法检测胎儿为SMN1缺失的低比例嵌合体。
4.注意事项：
（1）母源污染是导致错误产前诊断的重要根源，对绒毛组织要尽量去除可能的母源组织，当羊水有血性污染时要进行细胞培养，无论是绒毛还是羊水，均应同时以短串联重复序列或单核苷酸多态性为标记进行连锁分析，排除母源污染的可能；
（2）实施产前诊断前必须预分析先证者及父母的基因型，先证者的SMN1的变异类型需明确才可制定该家系产前诊断的策略和诊断技术。
5.局限性：
（1）大部分产前诊断机构仅针对SMN1缺失型进行产前诊断；
（2）复合杂合变异的SMA家庭行产前诊断应到有检测SMN1微小变异经验的机构进行。
SMA二级预防的遗传咨询
1.告知SMA产前诊断的目的和可能的结果（正常个体、携带者或受累胎儿）。
2.告知获得产前诊断结果，胎儿的取舍由其父母知情选择。
3.告知产前诊断的方法及原理以及基因检测范围局限性。
4.告知产前诊断的价格和报告时间，取材的种类和时间。
5.告知产前诊断的孕妇，产前诊断取材中可能会无法避免母源污染，有需要重新取材的可能。
6.告知获得SMA产前检测报告后需继续进行遗传咨询。
SMA二级预防流程（图3）和推荐意见
1.SMA产前诊断的对象：
（1）生育过SMA患儿的夫妻（Ⅱ‑2级证据，A级推荐）；
（2）夫妻双方均为SMA携带者（Ⅱ‑2级证据，A级推荐）；
（3）生育过临床诊断SMA的患儿，但患儿夭折前未行基因诊断，再生育通过SMN1基因检测明确双方为SMA携带者的夫妻（Ⅱ‑3级证据，A级推荐）。
2.SMA产前诊断的时机：
（1）孕早期（10~12周）采集胎儿绒毛（Ⅱ‑1级证据，B级推荐）；
（2）孕中期（18~22+6周）采集羊水细胞（Ⅱ‑1级证据，B级推荐）。
3.SMA产前诊断的检测技术：
（1）MLPA、qPCR或ECS技术（Ⅱ‑2级证据，A级推荐）；
（2）当MLPA、qPCR或ECS阴性，可考虑微小变异检测（Ⅲ级证据，Ⅰ级推荐）。
三级预防
概述
SMA三级预防是指在新生儿至儿童阶段进行SMA疾病早期的筛查和干预，争取更佳的临床结局。
SMA的检查方法
1.
2.
3.基因检测：MLPA、qPCR等可检测SMN1基因拷贝数变异，如第7号或者第7、8号外显子纯合缺失突变；巢式PCR可以检测SMN1基因外显子和邻近内含子区域的微小变异；二代测序可用于SMA鉴别诊断筛查其他肌无力相关疾病；三代测序可同时检测SMN1基因拷贝数变异和微小变异。
SMA的诊断
1.临床表现：主要表现为进行性、对称性肢体近端为主的肌无力，下肢重于上肢，体格检查可见肌肉震颤。根据起病年龄、运动里程碑及病情进展程度，SMA在临床上分为5型：0型、1型、2型、3型和4型。其中1型占比最多，4型占比较少。不同类型SMA的临床表现和生存期限见表2。
表2 不同类型脊髓性肌萎缩症的特点
2.辅助检查：血清学检查可见肌酸激酶值正常或轻度升高，肌电图提示广泛神经源性损害。
3.基因诊断：基因检测显示SMN1第7号外显子纯合缺失突变或双等位突变，阳性结果可确诊SMA。
4.鉴别诊断：当患者临床考虑SMA但基因检测未见SMN1双等位基因致病变异，或临床症状不典型，或伴有非SMA临床表现时，需要和以肌无力为主要表现的其他疾病进行鉴别诊断。如6个月以下患儿需鉴别其他软婴综合征，6个月以上的患儿需要鉴别其他神经肌肉病。常选择二代测序技术用于鉴别诊断。
SMA的治疗
1.常规治疗：要联合多学科、多专业对患者进行全面系统的评估，制定合理的个性化的对症处理和康复等治疗方案，治疗方案包括骨科/脊柱外科的矫正和管理，呼吸功能的维系和管理，消化系统功能的维系和管理，以及营养和支持疗法，还要涉及患者带病生存期间的紧急医疗救护、转诊、平稳过渡、免疫接种与心理治疗等方方面面（具体可参照《脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识》）。
2.基因治疗：近年来SMA的基因治疗领域取得了较大的进展，包括利用非复制型腺相关病毒9型作为载体，将正确的SMN1基因引入神经元细胞以产生全长SMN蛋白的治疗药物OAV101注射液。
3.作用于SMN2基因的基因修饰治疗：反义寡核苷酸药物
4.未来潜在治疗方法：包括其他SMN修饰基因、第三代反义寡核苷酸、神经保护药物、肌肉激活药物和干细胞治疗等。
SMA三级预防流程（图4）和推荐意见
1.建议在新生儿期进行SMA筛查，以使SMN1双等位基因致病性变异的新生儿得以早诊早治，避免或减轻不良后果的发生，新生儿SMA筛查对于提高儿童健康水平具有重要的社会和经济效益（Ⅱ‑2级证据，B级推荐）。
2.建议父母一方或双方是携带者的新生儿/儿童进行SMA筛查（Ⅱ‑2级证据，A级推荐）。
3.有疑似SMA表现的新生儿/患儿（6个月内有严重进行性肌无力、
4.对基因检测未见SMN1双等位基因致病变异的疑似患者或者症状不典型，建议选择二代测序技术及其他高通量诊断技术鉴别诊断（Ⅲ级证据，B级推荐）。
5.建议临床诊断或临床疑似SMA的患者均应进行基因检测确诊。检测的目标基因为SMN1和SMN2。其中SMN1拷贝数和致病性微小变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断，SMN2拷贝数的检测结果作为患者诊断后的治疗、临床管理和预后评估的参考指标（Ⅱ‑3级证据，A级推荐）。
6.基因诊断明确的患者，其父母有必要进行SMN1基因检测，以便确定父母SMN1基因型和患者变异基因的来源，进行遗传咨询（Ⅱ‑3级证据，A级推荐）。
7.当受检者没有检测出SMN1纯合缺失或复合杂合变异，但具有明确的SMA临床诊断，则可能存在检测范围外的致病性变异，特别当患者父母为近亲婚配时，应进行SMN1基因全序列分析，以确诊SMN1双等位基因均为致病性微小变异的患者（Ⅲ级证据，B级推荐）。
医脉通整理自：中华医学会神经病学分会、中华医学会神经病学分会神经遗传学组.《脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南》.中华神经科杂志,2023,56(5):476-484.
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