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房颤是导致缺血性卒中的重要病因。2002至2012年，心源性缺血性卒中/TIA比例从23%升高至56%，提示心源性卒中比例呈上升态势。因此，临床需要积极关注。在中国卒中学会第四届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2018的脑血管病移动医疗&高危筛查论坛上，来自四川大学华西医院神经内科的何俐教授对房颤患者抗凝过程中急性缺血性卒中的管理进行了精彩的报告。

房颤是缺血性卒中的重要病因

采用TOAST分型的研究资料显示，缺血性卒中占卒中的85%，其中20%为心源性卒中。50%的心源性卒中是由房颤导致的，说明房颤所致卒中占所有缺血性卒中的15%～20%，提示房颤是导致缺血性卒中的重要病因。

在过去10年，随着强化干预措施的开展，动脉粥样硬化危险因素显著下降，使大动脉疾病和小动脉疾病引起的缺血性卒中/TIA大幅度降低。但是2002至2012年，心源性缺血性卒中/TIA比例则从23%升高至56%。表明心源性卒中比例呈上升态势，临床需要积极关注。

房颤患者抗凝过程中发生急性缺血性卒中，如何溶栓？

目前，急性缺血性卒中（AIS）最有效的药物治疗仍是超早期内（<4.5 h）给予重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓，因其可显著改善AIS预后，被国内外脑血管病指南一致推荐。为进一步规范国内AIS静脉溶栓，提高溶栓率，使更多AIS患者通过溶栓而获益，中国卒中学会组织和发布了《急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明》。此声明推荐：

➤ 发病3-4.5h的口服华法林患者，INR≤1.7静脉溶栓可能是安全的和有益（IIb，B-R）。

➤ 目前尚不推荐若血小板<100 000/mm3，INR>1.7，aPTT>40s或PT>15s的患者使用静脉rt-PA（Ⅲ，C）。

➤ 静脉rt-PA不适用于24 h内曾使用过低分子肝素的患者，不论预防剂量或治疗剂量（Ⅲ，B）。

➤ 静脉rt-PA不推荐用于正在服用直接凝血酶抑制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，除非实验室指标如aPTT、INR、血小板计数、蛇静脉酶凝结时间（ECT）、TT及直接Xa因子活性检测均正常或最后一剂服用时间已超过48 h的患者（假设肾代谢功能正常）。

法国神经血管学会和血栓止血研究组颁布的《2018使用口服抗凝药的急性缺血性卒中患者的静脉溶栓治疗专家共识》指出，使用新型口服抗凝药的急性缺血性卒中患者，溶栓前应考虑下列因素：

➤ 最后一次服药时间

➤ 肾功能

➤ 医院类型

➤ 是否存在大血管闭塞

➤ 新型口服抗凝药（DOAC）的需要浓度

新型口服抗凝药的使用，指南如何建议？

1. DOACs药理作用和指南推荐

《2018 年欧洲新型口服抗凝药指南》推荐了四种代表药物，分别为达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。DOACs药理作用为：

➤ 新型口服抗凝药代谢与肾功能密切相关，在静脉使用rt-PA前应考虑其肾功能状况，肌酐清除率≥50 ml/min时可以认为肾功能是正常的。

➤ 服药时间超过4-5个半衰期时，给予溶栓治疗不增加颅内出血风险。

《2018年美国急性缺血性卒中早期管理指南》关于抗栓治疗的推荐：

➤ 不建议为了预防早期卒中复发、阻止神经功能恶化或改善卒中预后而进行紧急抗凝治疗。（III无益，A，同2013版指南）

➤ 对于大多数合并房颤的AIS患者，在发病后的4到14天内开始口服抗凝治疗是合理的。（II-a，B-NR，改编自2014年二级预防指南）

➤ 对于合并出血性转化的AIS患者，应根据具体的临床情况和潜在适应症决定开始或继续进行抗血小板或抗凝治疗。（II-b，B-NR，改编自2014年二级预防指南）

➤ 对于有缺血性卒中、房颤和冠心病病史的患者，通过在口服抗凝药物的基础上添加抗血小板治疗来降低缺血性心血管和脑血管事件的风险的获益未知。不稳定型心绞痛和冠状动脉支架置入是特殊情况，可能需要双重抗血小板/口服抗凝治疗。（II-b，C-LD，改写自2014年二级预防指南）

2. DOACs风险评估

《2015 EHRA非瓣膜病心房颤动患者口服新型抗凝药物实践指南》推荐：房颤患者合并卒中/TIA患者需根据NIHSS评分/出血风险抗凝（见图1）。

 图1

2010年发表的欧洲心脏调查研究纳入3978例AF患者，结果显示HAS-BLED评分≥3分为高危患者，但不是抗凝的禁忌证，应该加强随访。

《2018年美国急性缺血性卒中早期管理指南》中关于心脏评估的建议：

➤ 建议心脏监测筛查心房颤动和其他需要紧急心脏介入的严重心律失常。心脏监测至少应该在前24小时内完成（I，B-NR，同2013版指南）

➤ 通过长期心监测发现AIS后房颤的获益尚不明确。（IIb，B-R，新推荐）

➤ 在一些AIS患者中，应用长期心脏监测为后续二级预防治疗提供附加信息是合理的，尽管其对预后的影响尚不明确。（IIb，C-EO，新推荐）

➤ 对所有AIS患者常规应用超声心动图指导后续二级预防治疗费用效益比低，不推荐。（III无益，B-NR，新推荐）

➤ 经过筛选的AIS患者，应用超声心动图为后续二级预防治疗提供补充信息是合理的。（IIb，B-R，新推荐）

3. DOACs的临床研究进展

2010 年发表于Lancet Neurol的一项研究显示，与控制良好的华法林相比，DOAC治疗卒中/TIA史患者卒中降低复发风险，且显著降低卒中/TIA史患者颅内出血风险。

2016年发表的一项研究共纳入209例非瓣膜性房颤合并卒中/TIA患者，平均CHA2DS2-VASc评分为4.16，HAS-BLED为3.31，给予利伐沙班治疗，随访24个月后，评估利伐沙班在真实世界中卒中二级预防的有效性及安全性。结果显示，DOAC早期抗凝可以有效预防卒中再发，不增加出血风险。

2017年发表于SVN的一篇文章对心源性卒中的诊断、心源性卒中抗凝治疗的重要性等进行了分析，结果提示：

➤ 在2002年至2005年期间，22.8%的卒中患者为心脏栓塞，45.6%为大动脉疾病；从2009年到2012年，大动脉卒中的发病率下降到26.6%，而心脏栓塞的卒中发病率上升到54.3%。心脏栓塞的增加强调了与抗凝有关的变化的重要性

➤ 如果对心源性栓塞有强烈怀疑，目前更谨慎的是用DOAC抗凝治疗，而不是坚持使用抗血小板治疗。在ESUS患者中，这种方法的两项试验正在进行中

➤ 抗凝治疗在老年人中比在年轻患者中更有益

➤ 随着新的DOACs的出现，对心源性栓塞抗凝治疗的决策现在变得更加容易

➤ 对于抗凝确有禁忌的患者，如复发性淀粉样血管病，应考虑移除左房赘生物或左心耳封堵

➤ 房颤的大多数血栓发生在左心房，心房赘生物可以通过封闭的胸部机器人手术摘除，也可以用植入物封堵，手术安全性正在逐步提高

➤ 经皮PFO封堵可降低卒中风险，然而选择更有可能受益的患者是一个重要的问题

➤ 在肾功能衰竭患者和有机械人工心脏瓣膜的患者中，仍有必要使用华法林

总结

➤ 房颤抗凝过程中发生急性缺血性卒中溶栓治疗应全面考虑患者抗凝药物种类、最后一次用药时间、疾病严重程度、肾功能、DOAC的血药浓度等

➤ 急性期抗凝治疗可参考欧洲的“1、3、6、12”原则

➤ 心源性相关卒中二级预防应首选抗凝治疗

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