作者：邱树卫 易昕 黄渤
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近日，急会诊一例急性脑
如此超高龄符合静脉溶栓指征的，可能是本人遇到的第二例。约2年前，曾给一例90岁老年女性患者溶栓，家属很积极，想搏一搏，可惜结局不好。
静脉溶栓的年龄上限设定
静脉溶栓相关指南说得很清楚，发病时间＜3小时的急性
然而，NINDS研究共纳入静脉溶栓患者和未溶栓患者各302例，而年龄大于80岁患者只有42例。Part1溶栓组与对照组年龄分别是67±10岁与66±11岁，Part2则为69±12与66±13岁。可见，入组的大部分患者是相对年轻的，而年龄大于80岁患者比例颇低，将NINDS研究结论推广到高龄患者，欠妥。随后的ECASS III研究则没有纳入年龄大于80岁患者。
高龄与出血转化
关于高龄患者静脉溶栓的研究与文献很多，大部分以80岁作为高龄的分界值，而诸多研究所设定的高龄是80-90岁年龄段，该年龄静脉溶栓的安全性和有效性与小于80岁人群差不多，这方面就不多赘述了。然而，也有研究显示，年龄越大，静脉溶栓出血风险越大。
比如，国内有报道，共纳入116例76-85岁发病3小时内的急性脑梗死患者，分为
这表明，即使在76-85岁这个年龄段，静脉溶栓的出血风险已然很高，远超过NINDS研究所报道的3%-6%出血率。尽管国内的数据总是令人生疑，但是对于出血这种事，应该没有“润色”的必要，值得信赖。
甚至，去年王拥军团队的研究显示，年龄大于70岁的中国人群急性脑梗死患者，静脉溶栓后出血转化便显著升高[2]。
随着人口老龄化，人口预期寿命增加，80-90岁年龄段对于神经科来说稀松平常，也是可以接受的溶栓人群。但是，对于大于90岁超高龄患者，确实报道的文献不多。
超高龄静脉溶栓个案报道
失败的经验千篇一律，成功的案例各具特点。说一说文献报道的2例超超高龄溶栓案例。
CASE 1[3]
92岁男性，晨6:15起床时发现严重失语、右侧肢体
该病例关键词：超高龄，觉醒型
CASE 2[4]
104岁女性（55Kg），2.5小时前突发口吃不清、右侧瘫痪及双眼凝视，NIHSS评分19分。既往有高血压病史，独居，生活自理。急查多模式MRI提示左侧大脑动脉供血区梗死。发病后3.5小时予35mg阿替普酶静脉溶栓，相当于2/3标准剂量（0.6mg/Kg）。溶栓后6小时与12小时评分为4分与2分。24小时后复查头颅MRA提示闭塞血管已再通，动态
该病例关键词：超高龄、急诊多模式MRI、低剂量溶栓、预后好。
超高龄静脉溶栓队列研究
高龄患者静脉溶栓研究最细致的一项研究来自于2010发表在四大期刊之一的BMJ，病例来自SITS-ISTR与VISTA两大卒中登记数据库，前者为溶栓病例（n=23334），后者为对照病例（n=6166），将年龄划分为10档（21-30、31-40、41-50、51-60、61-70、71-80、81-90与91-100岁）[5]。
结果显示，对于所有病例，静脉溶栓是有效的（图1，红色）；以80岁分层，静脉溶栓仍然是有效的（图1，绿色）；但是，按照每10年一档分层，在91-100岁年龄档，静脉溶栓并没有显示更好的获益（图1，黄色）。
图1 年龄对静脉溶栓患者预后的影响
再看安全性。如果按照SITS-MOST研究之症状性颅内出血转化定义，高龄人群（>80岁）发生率为2.5%，低龄人群（＜80岁）发生率1.9%，差异没有统计学意义（p=0.07）；如果按照NINDS研究之症状性颅内出血转化定义，高龄人群（>80岁）出血率为11.0%，低龄人群出血率8.3%，差异具有统计学意义（P<0.001）。
该项大宗病例数的研究表明，对于高龄患者（>80岁），静脉溶栓仍然是有效的，但是出血风险增加；然而，对于超高龄患者（>90岁），静脉溶栓是无效的。很遗憾，该研究没有交代，发病时间是3小时还是4.5小时。
2015年发表的IST3研究亚层分析，亦得到类似结论[6]。
再看一篇2016年发表的专门探讨90岁以上急性脑梗死静脉溶栓的回顾性研究[7]。共纳入78例4.5小时内的脑梗死患者，平均年龄92±1.7岁，其中溶栓组37例，对照组41例，NIHSS评分16±7 vs 13±6。
主要结果：两组患者三个月后良好预后（mRS≤2）没有差异；然而，溶栓组出血转化发生率更高（54% vs 12%），而且主要表现为PH型出血转化发生率高（32.4% vs 2.4%），症状性颅内出血发生率更高（22% vs 0）。进一步多变量分析表明，症状性颅内出血增加3个月后不良转归和7天内死亡率。
该研究表明，发病4.5小时内的年龄大于90岁急性脑梗死患者，静脉溶栓弊大于利。需要指出的是，尽管该研究是针对4.5小时内的溶栓患者，但是发病到溶栓（onset to needle）平均时间为168±48min，推测大部分仍是在3小时内溶栓。
小结
指南没有对发病时间＜3小时静脉梗死静脉溶栓设定患者年龄上限；然而，研究显示，年龄越多，出血风险越大。尤其对于超高龄患者（＞90岁），有证据显示静脉溶栓并未能带来获益，而且出血风险显著升高，值得未来进一步前瞻性研究。
参考文献：
[1] 于路, 张剑平: 注射用重组人组织型
[2] Liu M, Pan Y, Zhou L, Wang Y: Predictors of post-thrombolysis symptomatic intracranial hemorrhage in Chinese patients with acute ischemic stroke. PLoS One 2017, 12(9):e0184646.
[3] Pieroni A, Capuana ML, Falcou A, Toni D: Intravenous thrombolysis in wake-up stroke in a 92-year-old patient under dabigatran. Int J
[4] Hoeren M, Leschka SC, Mader I, Wu K, Weiller C, Harloff A: Beyond clinical guidelines: highly effective intravenous thrombolysis therapy in a 104-year-old patient with severe acute ischemic stroke. J Neurol 2012, 259(2):377-378.
[5] Mishra NK, Ahmed N, Andersen G, Egido JA, Lindsberg PJ, Ringleb PA, Wahlgren NG, Lees KR: Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ 2010, 341:c6046.
[6] Lindley RI, Wardlaw JM, Whiteley WN, Cohen G, Blackwell L, Murray GD, Sandercock PA: Alteplase for acute ischemic stroke: outcomes by clinically important subgroups in the Third International Stroke Trial. Stroke 2015, 46(3):746-756.
[7] Sagnier S, Galli P, Poli M, Debruxelles S, Renou P, Olindo S, Rouanet F, Sibon I: The impact of intravenous thrombolysis on outcome of patients with acute ischemic stroke after 90 years old. BMC Geriatr 2016, 16:156.
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