作者：邱树卫 易昕
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觉醒型
之所以不敢溶，主要是害怕出事，也就是担心出血风险。当笔者碰到发病大于10小时的WUS，自己内心就打退堂鼓了，多一事不如少一事，反正根据指南不溶栓，也没有过错。这种担心或畏惧，可能是因为对觉醒型卒中不甚了解。毕竟我们对于WUS的认知可能来自于会议或者上级的意见，很少有闲去一探真相。
觉醒型卒中定义
先明确一下定义，以确保咱们说的是同一件事情。
觉醒型卒中，亦称醒后卒中，是指睡觉时无新发卒中症状，但觉醒后被患者本人或目击者发现有卒中症状的急性脑
WUS通常占比所有
既然诸多临床研究报道，觉醒型卒中静脉溶栓是安全、有效的，为何我们有所畏惧呢？
畏惧I：觉醒型卒中的发病时间太长，超过溶栓时间窗
WUS发病时间因为以最后看起来正常为起始点计算，再加上发病之后的延误，送到医院的时候，往往已经超过溶栓时间窗，所以不敢溶。那我们就选取几项他人的研究，看看别人的WUS的发病时间范围。
Bal的研究里，患者抵达诊室的平均时间是8.8小时，RESTRORE研究中，抵达诊室的中位时间是8.6小时，都超过4.5小时的时间窗；而后者等到团注tPA时，中位时间已接近11.5小时。
榜样的力量是无穷的。既然他人都能给发病时间超过10余小时的WUS进行溶栓治疗，我们也便可大胆尝试。医学说到底是经验医学，看过别人这样干，自己才有信心和底气。
但是，请注意，从发现异常到就诊的时间，下表所示研究中，都小于3小时。接下来，便要说觉醒型卒中的发病时间问题。
畏惧II：觉醒型卒中的精确发病时间不清楚
WUS之所以不敢溶，是因为其确切发病时间不清楚。只能以最后看起来正常作为起始点，故而拉长WUS的实际发病时长，与溶栓失之交臂。然而现在研究认为，觉醒型卒中通常发生于觉醒之时或者接近觉醒的时候。这是因为，
META分析显示[3]，午夜至凌晨6时（Midnight-6AM）这个时段，卒中发生风险最低，与其他时段相比，相对风险降低35%；而凌晨6时至中午（6AM-Noon）时段，卒中发生风险最高，风险增加约79%（图1）。
图1 卒中发病的节律性，A：各型卒中；B：缺血性卒中；C：
MR WITNESS研究是当下正在进行的针对WUS的临床试验，近期在STROKE发表了觉醒型卒中的发病时间分布图，更是进一步明确WUS的发病时间，在上午6时～9时发生率高，尤其是7～8时发生频率最高[1]。
图2 觉醒型卒中时间分布
目前还缺少监测睡眠中卒中发生的手段，因此，尽管上述研究表明WUS高发于上午6时～9时，但是还不能从技术上完全确认，卒中一定就发生在觉醒时刻。不过，我们可以这样理解：应激反应是人类赖以生存的不二法门，卒中是严重的应激事件，机体必须快速反应以应对。换成糙话便是：你特么都快要挂了，还不赶紧醒来！
因此，WUS通常发生于觉醒或接近觉醒之时，已被人们接受和认知。
畏惧III：WUS与发病时间窗内患者的临床和影像特征有所不同
此前，我们想当然认为WUS发病时间长，因此担心其与发病时间窗内的脑梗死的临床和影像特征有所不同。现在我们知道，WUS的发病时间点接近于或就在清醒之时，WUS与发病时间确定的卒中的临床和影像特征理当相似。这方面的文献比较多，多以回顾性的分析为主。
比如下面这篇文章，杂志分值不高，但很能说明问题。题目干脆明了，信息扑面而来。
图3
该研究是回顾性分析，共纳入190例发病时间明确的脑梗死和113例WUS（其中25例3小时内完成CT），两组患者人口学特征、血管危险因素、病因分型（TOAST）和N
再来看另一篇文章，杂志甚至都没有影响因子，但是其小心思，也算巧妙。专门比较WUS与清晨发病时间明确的卒中严重程度和临床转归，题面信息也很明确，意思是相差不大（图4）。
图4
当然有发表在好杂志的研究。Fink等2002年发表在stroke的研究，比较WUS（n=100）与常规脑梗死（n=264）的临床与多模式MRI特征[4]。两组患者年龄、性别、TOAST分型和NIHSS评分没有统计学差异。对于3小时以内完成MRI检查的患者，两组DWI和PWI病变体积没有差异，前者DWI-PWI mismatch发生率73%，后者为82%，没有统计学差异。
所以，似乎没有理由担心，WUS临床和影像特征不同于发病时间明确的缺血性卒中，两者相类似。
畏惧IV：助力WUS溶栓的影像检查太复杂
尽管上述研究说的天花乱坠，回到真实世界，仍需要慎之又慎。WUS溶栓需要借助谨慎的影像检查才敢决定。比如多模式CT、多模式MR，或者两者相结合。令人畏惧，是因为国内能有几家医院开展急诊多模式CT或MR，除了做研究。
1. 多模式CT指导WUS溶栓
多模式CT包括头部
说教总是枯燥，先来看图。Morelli的临床实例[5]：一例WUS患者，发病时NIHSS为16分。A为MTT图（平均通过时间），右侧MCA供血区MTT大于145%，提示低灌注，MTT数值越大，脑组织灌注越差；B为CBV图（脑血流体积），没有观察到CBV＞2ml/100g区域（提示核心梗死区形成）；CTA显示右侧MCA狭窄（D上）。该病人给予溶栓治疗，3个月mRS 0分，复诊CT仅有右侧颞叶小面积梗死灶。
图5 多模式CT指导下的溶栓实例
Morelli研究多模式CT指导4.5时间窗内的WUS患者溶栓，共纳入非WUS 143例，WUS 27例。结果显示，3个月后两组的良好预后或者轻度残疾没有差异（mRS ≤2；67.1% vs 62.9%），两组的总颅内出血和症状性颅内出血均未见差异[5]。该研究表明，CTP指导的WUS溶栓是安全、有效的。
2. 多模式MRI指导WUS溶栓
磁共振对缺血病变更加敏感，且序列更多，比如DWI、PWI、FLAIR、MRA等。
最早采用DWI-PWI mismatch指导溶栓，前者表示核心梗死区，后者提示低灌注区，两者不匹配区即为缺血半暗带（图6）。该模式指导下的WUS溶栓已被证明安全有效。
图6 DWI-PWI mismatch，红色表示核心梗死区，蓝色表示低灌注区，绿色即为不匹配区，即缺血半暗带
PWI耗时且价格不菲，近年来发展DWI-FLAIR不匹配指导WUS静脉溶栓。DWI阳性而FLAIR阴性便称为不匹配（mismatch，图7）。一般认为，DWI阳性FLAIR阴性，提示WUS发病时间小于4.5小时；DWI 阳性FLAIR亦阳性则提示WUS发病时间大于4.5小时。
图7 DWI-FLAIR mismatch
RESTORE研究是由韩国人主导的第一项前瞻性、多中心的、单臂研究，探讨基于多模式MRI指导下发病时间不明
共入组239例，83例接受再灌注治疗（静脉溶栓、动脉内治疗或两者联合，其中63例为WUS）。共有5例（6.0%）发生症状性颅内出血转化，其中3例（3.6%）NIHSS评分升高≥4分。37例（44.6%）患者恢复较好（mRs评分≤2分），24例（28.9%）恢复良好（≤1分）。另外，多变量分析显示，与未治疗患者相比，接受再灌注治疗患者与恢复较好预后（mRs评分≤2分）显著相关（OR 2.25）。该研究表明WUS患者接受再灌注治疗是安全且有效的。
3. 单纯CT平扫指导WUS溶栓
上述的急诊多模式CT、多模式MRI可能在很多医疗单位尚不能开展，导致临床应用受限制。那么，仅仅采用急诊常规CT平扫评估WUS溶栓是否可行？真有胆大的这么干。
简单提一下，后文再细说。Barreto等开展一项多中心、单臂、前瞻性、开放标签研究，仅仅采用头颅CT平扫指导WUS的静脉溶栓，要求头颅CT平扫未见超过1/3 MCA供血区低密度影，并且发现异常至团注tPA的时间≤3小时。通过40例样本，证实WUS溶栓是安全、有效的[7]。
单凭一张CT平扫片，即可溶栓，所以似乎没理由担心影像检查的复杂性。
畏惧V：WUS静脉溶栓的安全性和有效性
最大的担心是溶栓出血。其实，上面的Morelli研究、RESTORE研究和Barreto等的研究工作已经证实了WUS静脉溶栓或者再灌注治疗的安全性和有效性。再来说几项研究。
首先，看看WUS与3小时时间窗内脑梗死比较。Barreto等2009年stroke发表一项回顾性分析，比较WUS（n=28）与3小时时间窗内脑梗死（n=174），两组均单纯接受常规剂量静脉溶栓。结果显示，两组的良好预后（ mRs≤1: 19% vs 32%; mRs≤2: 33% vs. 48%）和症状性颅内出血发生率（7.1% vs 2.9%），均未见统计学差异[8]。因此，该研究证实WUS溶栓的安全性和有效性。不足地方在于WUS样本量小，两组样本量相差悬殊，没有进行倾向性评分匹配统计。
那与4.5小时时间窗内的脑梗死比较，结果又如何？Anaissie等2016年发表一项回顾性分析，比较WUS接受溶栓（n=46）、WUS未接受溶栓（n=156）与4.5小时时间窗内的对照（n=369）三组间的安全性和有效性，采用倾向性评分匹配分析[9]。结果显示，WUS溶栓患者的出院时mRs、NIHSS评分与对照组没有差异，但是显著优于WUS未接受溶栓患者，提示WUS溶栓的有效性。症状性颅内出血转化三组之间没有统计差异（2.2% vs 0.7% vs 3%），提示WUS溶栓的安全性。
以上两项研究均为回顾性分析，再来看看前瞻性研究结果如何。
Barreto等发表的报道，仅仅采用头颅CT平扫指导WUS的静脉溶栓，寻遍字里行间，要求头颅CT平扫未见超过1/3 MCA供血区低密度影，并且发现异常至团注tPA的时间≤3小时，共纳入40例患者（4例最后确诊为stroke mimics）[7]。结果显示，无1例发生症状性颅内出血；6例（15%）发生非症状性颅内出血；2例死亡，分别死于吸入性
因此，该研究表明，仅仅依据头颅CT平扫指导下的WUS溶栓也是安全、有效的。不足之处在于样本量略少，腔梗比例过高（22%），卒中严重程度较低（中位NIHSS评分 6.5）。仍需要进一步大样本的随机对照研究。
小结
➤ 1. 觉醒型卒中的发病时间点很可能就在患者觉醒或即将觉醒之时。
➤ 2. 觉醒型卒中溶栓的时间窗计算，应当计算从发现异常症状的时候开始计算，不应当以最后看起来正常的时间为计算起点。希望未来，能开发出新型监测技术证实。
➤ 3. 觉醒型卒中溶栓需要进行急诊多模式CT或MR评估，甚至，仅仅依靠头颅CT平扫即可指导溶栓，尤其是腔梗患者。
➤ 4. 觉醒型卒中溶栓是安全和有效的。
目前，WUS和发病时间不明卒中的临床试验，比如MR WITNESS、WAKE-UP、EXTEND等都正在进行，期待他们的结果能更好地指导WUS的再灌注治疗。
知彼知己，百战不殆。对于觉醒型卒中，我们有所畏惧，但仍需知难而行，争取为患者最大获益加油。
1. Thomalla, G., et al.,
2. Bal, S., et al., Stroke- on- Awakening: Safety of CT-CTA Based Selection for Reperfusion Therapy. Can J Neurol Sci, 2014. 41(2): p. 182-6.
3. Elliott, W.J., Circadian variation in the timing of stroke onset: a meta-analysis. Stroke, 1998. 29(5): p. 992-6.
4. Fink, J.N., et al., The stroke patient who woke up: clinical and radiological features, including diffusion and perfusion MRI. Stroke, 2002. 33(4): p. 988-93.
5. Morelli, N., et al., Computed tomography perfusion-based thrombolysis in wake-up stroke. Intern Emerg Med, 2015. 10(8): p. 977-84.
6. Kang, D.W., et al., Reperfusion therapy in unclear-onset stroke based on MRI evaluation (RESTORE): a prospective multicenter study. Stroke, 2012. 43(12): p. 3278-83.
7. Barreto, A.D., et al., Prospective, open-label safety study of intravenous recombinant tissue plasminogen activator in wake-up stroke. Ann Neurol, 2016. 80(2): p. 211-8.
8. Barreto, A.D., et al., Thrombolytic therapy for patients who wake-up with stroke. Stroke, 2009. 40(3): p. 827-32.
9. Anaissie, J.E., et al., Intravenous Tissue Plasminogen Activator for Wake-Up Stroke: A Propensity Score-Matched Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2016. 25(11): p. 2603-2609.
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