图 崔昭教授于ERA会场作口头报告

当地时间6月4日上午的Free Communication专场中，崔昭教授作了题为：“Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor EVER001 in Chinese Patients With Primary Membranous Nephropathy: Preliminary Results From a Phase 1b/2a Study”的口头报告¹。膜性肾病（MN）发病机制为机体产生自身抗体，抗体与足细胞表面高表达的磷脂酶 A₂受体（PLA2R）相结合并损伤足细胞，逐步造成肾功能损害。目前临床常规方案多为全身性免疫抑制治疗，存在不良反应。因此，研发能够下调 PLA2R 表达的小分子药物，是MN创新治疗的重要方向。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是 B 细胞受体信号通路的关键核心调控因子，也是原发性膜性肾病（pMN）极具前景的治疗靶点。此项1b/2a 期临床试验在中国pMN患者中，评估 BTK 抑制剂 EVER001 的安全性、耐受性、临床疗效，同步开展药代动力学（PK）与药效动力学（PD）研究。初步分析数据证实，EVER001 整体耐受性良好，可显著降低抗PLA2R 抗体滴度与尿蛋白水平，具备治疗pMN以及其他合并蛋白尿的自身免疫性肾小球疾病的应用潜力。

在6月4日的Focused Oral专场中，贾晓玉教授介绍了研究：“Efficacy and safety of eculizumab in patients with anti-glomerular basement membrane disease: an open-label, phase II clinical trial”²。抗肾小球基底膜（抗GBM）病是病情最重的自身免疫性肾脏疾病之一，其病理特征表现为补体级联反应的过度激活。基于这一机制，本研究旨在评估终末通路补体C5抑制剂——依库珠单抗（Eculizumab）治疗抗GBM病患者的疗效与安全性。该研究证实，在标准基础治疗之上联合依库珠单抗，可显著改善抗GBM病患者的肾脏生存率，并促进肾功能恢复。同时，该药物耐受性良好，整体安全可控，为这一危重疾病提供了新的治疗选择。

在6月5日的Focused Oral专场中，贾晓玉教授分享了抗GBM病的另一种新型药物——IgG降解酶Ricefidase的研究成果，该研究题为：“Early Repeated Administration of a Novel IgG-Degrading Enzyme Ricefidase for Anti-GBM Disease: A Phase 2, Open-Label, Single-Arm Multicenter Study”³。Ricefidase是一种全新IgG降解酶，由马链球菌改造制备而成，人体内预先存在的抗该药物抗体水平较低。本研究旨在评估在标准免疫抑制治疗基础上，早期、重复输注Ricefidase的安全性及疗效。研究结果表明，多剂量Ricefidase联合标准免疫抑制方案，能够快速、持续清除抗GBM抗体，且患者6个月无透析生存率更高。这一创新疗法为难治性抗GBM病提供了新的治疗希望。

壁报精粹

Dodoviscin H 可促进足细胞内PLA2R降解，减轻膜性肾病肾损伤

▶ 研究标题

Dodoviscin H promotes podocyte PLA2R degradation to attenuate kidney injury in membranous nephropathy⁴

▶ 研究介绍

PLA2R是MN的主要自身靶抗原。为筛选能够调控PLA2R水平的候选药物，本研究构建高通量筛选平台，对包含近 4000 种小分子化合物的文库开展筛选，寻找可抑制 PLA2R 表达的活性组分。系列体内外功能实验证实，天然产物Dodoviscin H 能够明显减轻MN患者血浆诱导的人足细胞损伤；动物模型中，该物质还可特异性降低 PLA2R 过表达小鼠肾脏组织内的 PLA2R 蛋白含量。该研究成果为新型 PLA2R 降解剂的后续开发夯实了实验基础，有望为 PLA2R 相关性MN开辟肾脏定向作用的精准治疗新策略。

靶向抑制补体C5a/C5aR1 信号通路可遏制新月体性肾小球肾炎

▶ 研究标题

Targeting the complement C5a/C5aR1 signaling limits crescentic glomerulonephritis⁵

▶ 研究介绍

新月体性肾小球肾炎（cGN）属于自身免疫性肾脏病中危重亚型，整体临床预后较差。不同亚型新月体肾炎的上游免疫致病通路虽各不相同，但疾病终末期都会出现肾小球新月体增生、补体系统过度激活。补体片段 C5a 及其受体 C5aR1 是强力促炎介质，二者在 cGN 发病进程中的具体调控作用与靶向治疗潜力仍有待阐明。本研究分析人肾活检组织与公共转录组数据集的 C5aR1 表达水平，结果显示所有分型 cGN 患者肾小球中 C5aR1 表达显著升高，且表达丰度和病情严重程度密切正相关。机制层面证实，C5a/C5aR1 信号通路活化会诱导巨噬细胞趋化浸润、放大局部炎症微环境，进而刺激肾脏核心固有细胞壁层上皮细胞异常增殖，一步步介导肾小球新月体形成。

专家简介

崔昭 教授

• 北京大学第一医院肾内科教授，主任医师，博士生导师

• 中华内科学会委员

• 北京内科学会常委

• 中国免疫学会理事

• 北京免疫学会副理事长

• 获得国家杰出青年科学基金，国家自然科学基金优秀青年科学基金，茅以升科学技术奖-北京青年科技奖。

• 先后承担国家自然科学基金项目7项，北京市基金4项，I-III期临床试验和横向课题10余项。

• 研究方向：肾脏病的免疫机制及治疗研究。发表SCI论文130余篇，包括肾脏领域权威期刊Kidney Int、J Am Soc Nephrol、AJKD、Nat Rev Nephrol等。

贾晓玉 教授

• 北京大学第一医院肾脏内科副主任医师

• 主持国家自然科学基金面上项目2项、青年项目1项。曾获北京大学第一医院“科研希望之星”、“优秀教学奖”等。

• 主要研究方向：抗肾小球基底膜病的免疫发病机制和治疗。以第一或通讯作者（含并列）发表SCI文章20余篇，其中包括肾脏病领域权威杂志Kidney Int、J Am Soc Nephrol、Am J Kidney Dis等。