【AASLD 2011】肝病防治需追求强效、安全与个体化
2011-11-23
来源：医师报
【编者按】11月4~8日在美国旧金山举行的第62 届美国肝病研究学会（AASLD）年会让全球肝病以及相关学科医务工作者深切体会到，在心脑血管病盛行的今天，肝病的威胁同样不容小视。但令人欣喜的是，众多的新理念、新药或新技术等进展使医生防治肝病的信心更坚定，制定的诊疗策略更合理，疾病管理更高效。
2011 年世界卫生组织数据显示，全球有20 亿人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），约3.5 亿慢性HBV 感染者；全球丙型肝炎病毒（HCV）感染者达1.7 亿。中国是感染HBV 人数最多的国家，现有HBV 感染者1.3 亿，2000 万人长期感染，每年有50 万人死于乙肝及相关疾病；约4000 万国人感染HCV，如未早期得到救治，其中15% 发展为肝硬化，5% 进展为肝癌。流行病学数据还证实，肝癌常与HBV 和HCV 感染如影随形，全球老龄化负担更使其“雪上加霜”。正如北京大学人民医院魏来教授所言，慢性肝病已成为全球性疾病与经济负担，除需专业人士加大科学研究和新型药物/ 技术研发的力度外，制定与完善政府健康政策，提升全民慢性肝病认知度、防控意识和自我疾病管理能力也可异曲同工。
图 AASLD 2011年会 各国专家汇聚一堂
乙肝抗病毒治疗
——初始首选强效、低耐药药物是关键，提升依从性是保障
乙肝抗病毒治疗建议首选优化初始治疗策略，同时提升治疗依从性、注重HBV DNA 监测也是规避和早期发现药物耐药的重要途径。
十余年来，全球乙肝抗病毒治疗取得长足进步，从上世纪拉米夫定“一枝独秀”到本世纪恩替卡韦、替比夫定和阿德福韦酯“百花争艳”，但如何使治疗方案在疗效最大化同时保证低风险、长期获益仍是关注焦点。针对这一问题，刚刚被大会授予“杰出服务奖”的美国密歇根大学卫生系统内科系Anna Suk-Fong Lok 教授的回答是，慢性乙肝抗病毒治疗的时机与方案很重要，医生应当选择优化的初始治疗策略，而不是等耐药出现后再采取补救治疗。谈及具体药物选择，参与2009 年AASLD 乙肝实践指南制定的Lok 教授表示，指南强调口服抗病毒治疗应首选强效、低耐药药物（如恩替卡韦、替诺福韦）；即使在发现耐药时及时更换为强效、低耐药药物，仍不仅可能使后续药物疗效大打折扣、增加后续治疗药物耐药率，而且增加长期治疗成本。
再有，提升治疗依从性、注重HBV DNA 监测也是规避和早期发现治疗药物耐药的重要途径。Lok 教授以亲身经验说法，患者必须被告知每天服药以及未到达理想的治疗终点时需继续治疗的重要性。医患花时间沟通治疗要求、使用具有服药提醒功能的药盒以及与药店的电子处方监控系统联动都是有效提升治疗依从性的实践技巧。
目前HBV DNA 仍是最有效且直接的治疗药物耐药评价指标，但当结果提示病毒复制呈现抬头趋势时，医生需鉴别是否真的出现“病毒学突破”现象。对大多数使用恩替卡韦的患者来说，若患者出现疑似“病毒学突破”迹象，Lok 教授一般建议继续口服1 个月抗病毒药物后复查HBVDNA 水平，因为出现“病毒学突破”迹象很有可能是因为患者依从性的问题，如这些患者之前未使用拉米夫定或替比夫定。
图 中国汉族丙肝患者病毒基因型分布情况
丙肝遗传学进展
——甄明国人丙肝遗传学背景，追求个体化治疗
CCgenos 研究结果对未来实现针对国人基因亚型的个体化治疗提供了必要的背景数据，甚至可能使整个亚洲人群获益。
据魏教授介绍，随着乙肝疫苗的研发、普及以及新型口服抗病毒药物陆续上市，近年乙型肝炎防治成效显著，而慢性丙型肝炎病毒感染导致的终末期肝病逐渐增多。相对于乙肝，丙肝更易治疗，超过半数患者可清除病毒。因此关注与早期干预丙肝时不我待。
近年遗传学研究证实，人群的基因型特征与多种疾病的易感性、治疗效果/ 安全性以及长期预后密切相关。魏教授与百时美施贵宝全球神经和病毒学研发及日本市场副总裁Douglas Manion博士不谋而合，了解宿主基因型和病毒基因型等关联信息将有助于指导医生为丙肝患者制定更有效、更安全、疗程更合理且针对性更强的治疗方案。本次会议上发布由国家“十一五”重大专项（艾滋病和病毒性肝炎防控）和百时美施贵宝支持的中国最大规模丙型肝炎病毒和人类基因多态性流行病学调查（CCgenos）就是很好例证。
该项非干预、横断面研究纳入中国28 家大学教学医院的1012 例汉族丙型肝炎患者，997例符合分析标准，平均46 岁，平均血清HCV RNA 水平为5.8log10IU/L。CCgenos 研究获得两个重要结果：中国汉族慢性丙型肝炎患者以HCV基因型1 型为主，占58.2%，其中1b型为56.8%；高达84.1% 丙型肝炎患者的IL28B 基因为CC 型（右图）。魏教授在总结时指出，虽然中国汉族丙肝患者的病毒基因属于难治性基因型，但宿主基因型属于对抗病毒治疗应答率效果较好者，后者提示本土患者或可尝试更短的抗病毒疗程。他强调，中国丙型肝炎患者的治疗策略制定更需要依赖本土研究，CCgenos研究结果对未来实现针对国人基因亚型的个体化治疗研究提供了必要的背景数据，有助于进一步提高疗效、降低费用、贡献于医改，同时可能使整个亚洲人群获益。
抗病毒新药研发
——小分子抗病毒药物被寄予厚望
继干扰素、利巴韦林之后，近年来小分子抗病毒药物的上市为丙型肝炎的临床治疗注入“新活力”。
现有慢性丙肝标准治疗方案—— 聚乙二醇干扰素α 联合利巴韦林的治愈率为44%~77%，这意味着仍有相当比例患者未得到治愈，难治性丙肝患者更甚。魏教授认为，新型抗病毒药物应满足四大标准，即提升疗效、改善安全性/ 耐药性、缩短疗程，以及能为特殊患者群提供新的治疗选择。目前处于研发阶段的相关药物及方案：聚乙二醇干扰素α± 直接抗病毒药物（DAA，其中蛋白酶抑制剂Telaprevir 和Boceprevir已在美国和欧洲上市）；聚乙二醇干扰素λ±DAA；聚乙二醇干扰素α+ 利巴韦林+NS5A 复制复合体抑制剂/NS3 蛋白酶抑制剂；DAA 联合治疗，包括联合蛋白酶抑制剂、NS5A 复制复合体抑制剂或聚合酶抑制剂。据魏教授预测，后者或应是未来新型抗病毒药物研发的重要方向。
Manion 博士也表示，小分子抗病毒药物的疗效与干扰素相当，但在临床安全性、耐药性、便捷性和患者依从性等方面更胜一筹。第一代小分子抗病毒药物多需采取联合治疗方案，安全性与疗效已获临床验证；第二代药物将可以实现单药方案，使治疗更为简化、高效。
生物制药企业
——注重研发，更需无私致力健康促进
无可厚非，生物制药企业不仅应致力于推动学科发展，更应积极、无私地投身入于人类的健康促进事业。
百时美施贵宝在丙肝、肝癌等肝脏疾病领域的创新性药物研发中贡献卓著，Manion 博士表示，这并非凭借一己之力，而是通过“珍珠链”策略链接全球资源，博采众长，补充并提高其在许多关键疾病领域的研发能力，如通过收购ZymoGenetice 公司加强了丙肝治疗产品线。
此外，百时美施贵宝还致力于消除全球地区间健康差距，于1955 年成立百时美施贵宝基金会，重要战略之一就是提升亚洲人群对病毒性肝炎的认知与控制。令基金会主席John Damonti 先生引以为傲的里程碑式项目——“传递希望”于2002年在中国展开，旨在提高国人对肝炎的认知、预防和关怀，迄今投入200 万美元，惠及超过800 万人，几乎涵盖了肝炎病毒传播的所有高危人群。再有就是今年4 月联合吴阶平医学基金会启动的针对正在或曾接受抗病毒治疗的慢性乙肝患者生活质量的大型调查，总人数超过1.5 万，堪称国内相关研究之首，对传播正确防控理念、消除歧视现象、帮助患者重归社会意义深远。
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