肝纤维化是病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、血吸虫病等慢性肝病进展中的关键可逆阶段，其核心病理机制是肝星状细胞（HSC）从静息态活化为肌成纤维样细胞，导致细胞外基质（ECM）的过度沉积。若未及时干预可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。RNA修饰作为表观转录组学的重要组成部分，是调控细胞基因表达的重要机制。其中N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰是目前唯一已知的RNA乙酰化修饰，由N-乙酰转移酶10（NAT10）催化。NAT10在 HSC活化及肝纤维化进展中的具体作用与分子机制尚未阐明。

2026年1月，华中科技大学同济医学院基础医学院病原生物学系石春薇团队在Hepatology international在线发表的研究表明，NAT10通过调控TGF-β1-ac4C-COL1A1轴，促进HSC活化，是肝纤维化进展的关键驱动因素，为肝纤维化的治疗提供了新靶点。

本研究综合运用多种实验模型与技术手段展开研究。利用日本血吸虫感染小鼠模型、TGF-β1刺激的人HSC 细胞系（LX-2）及体外培养的小鼠原代HSC，结合Western blot、免疫荧光染色及GEO数据库分析，证实 NAT10在纤维化肝脏组织及活化的HSC中显著高表达。通过特异性siRNA敲低或使用NAT10抑制剂Remodelin阻断其表达，显著降低HSC 激活标志物α-SMA的水平，并有效抑制了HSC的增殖与迁移。研究发现 TGF-β1可增强LX-2细胞的ac4C修饰。通过ac4C化学法测序与转录组测序（RNA-seq）的联合分析，结合qPCR、RIP-qPCR及RNA稳定性实验，揭示了NAT10直接结合TGFB1和COL1A1 mRNA，通过ac4C修饰增强其mRNA稳定性，进而促进TGF-β1和I型胶原蛋白（Collagen I）的蛋白表达。在小鼠原代HSC的自然活化过程中，抑制NAT10可下调Tgfb1和Col1a1表达，阻止HSC脂滴丢失。GEO数据库分析显示，NAT10与TGFB1、COL1A1的表达呈显著正相关。

综上所述，本研究阐明了NAT10在肝纤维化中的关键作用：NAT10作为ac4C乙酰转移酶，与促纤维化细胞因子TGF-β1形成正反馈调控环路。通过调节TGF-β1-ac4C-COL1A1 信号轴，NAT10增强了促纤维化基因mRNA的稳定性，从而驱动HSC激活与肝纤维化进展。该发现不仅建立了ac4C RNA修饰与促纤维化基因表达的直接关联，也为肝纤维化的精准治疗提供了重要的理论依据和潜在的药物靶点。

摘译自ZHANG A, ZHANG Y, GUAN F, et al. NAT10 promotes the activation of hepatic stellate cells by modulating the TGF-β1-ac4C-COL1A1 axis[J]. Hepatol Int, 2026. DOI: 10.1007/s12072-025-10998-x. [Epub ahead of print].

华中科技大学同济医学院基础医学院病原生物学系

张安 报道