本文经吴超教授授权发布，未经允许请勿转载。
导读
第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）于2025年3月26-30日在北京国家会议中心隆重举行，本届大会以“多元合作·创造消除和治愈的奇迹”为主题，来自全球肝病学领域的顶尖专家、学者及医疗从业者齐聚一堂，共同探讨肝病防治的最新进展与未来方向。值此会议之际，医脉通特邀南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授分享慢性乙型肝炎（CHB）不定期管理的前沿进展。
医脉通：在慢性乙型肝炎不确定期患者的管理中，目前有哪些新的诊断技术或临床指标被用于更精准地识别和评估这些患者？
吴超教授：CHB的自然史是一个复杂的过程，其发展受到病毒学、宿主免疫和环境因素的共同影响。HBV感染一般可分为四个阶段：免疫耐受期、免疫活动期或免疫清除期、非活动期或低复制期、再活动期。除此以外，部分患者可能不符合上述明确分期标准，“人为”将其划分为“不确定期”。例如，患者可能表现为HBV DNA水平较低，e抗原（HBeAg）阳性，但ALT水平正常，而不同地区指南对ALT正常值的定义存在差异，同时受患者体检时间限制和指标动态变化等因素影响，给CHB不确定期的临床诊断带来了困难。
对于CHB不确定期的识别，美国斯坦福大学Mindie H. Nguyen教授提出，如果患者在12个月连续至少2次检测均处于无法归属于传统免疫分期状态，可被定义为不确定期。研究表明，在不确定期的患者中，约一半人在5至10年的随访中可能保持不确定状态，部分患者可能转变为免疫活动期，少数患者可能进入非活动期。
目前，尚无单一指标能够准确识别不确定期患者，临床仍需综合HBV DNA水平、HBeAg状态和ALT水平等进行判断。动态监测对于不确定期患者的管理至关重要。未来，新的诊断技术和指标有望进一步优化不确定期CHB患者的识别和管理。
医脉通：乙肝病毒基因型、宿主免疫状态及临床特征的异质性等，导致不确定期患者的疾病进展风险具有差异。在制定这类人群的治疗决策时，您认为考虑哪些重要因素，可以帮助更好实现个体化治疗的预期疗效？
吴超教授：CHB的分期包括“不确定期”是基于疾病复杂动态变化的自然史的区分。传统上临床医生根据患者的病毒载量、转氨酶水平等因素进行分期，并据此制定治疗方案。然而，随着对疾病动态变化的认识加深，分期的重要性逐渐被个体化治疗理念所取代。
从宿主角度出发，患者的免疫状态是决定治疗时机和方案的重要因素。例如，对于处于免疫清除期的年轻患者，若其病毒学指标、HBeAg水平和转氨酶水平呈下降趋势，或可暂时观察，而不急于启动抗病毒治疗。此外，不同地区、人种和基因型对疾病进展的影响也需纳入考量。例如，欧洲西班牙的研究显示，随访8-10年不确定期患者的表面抗原清除率约12%及以上，且未发现肝癌或进展期
对于不确定期的患者，我们团队的研究（随访时间有两年、五年、十年）显示，部分患者变为非活动的免疫携带状态，部分病人则进展为免疫活动期需启动治疗。因此，精准监测是实现个体化治疗的前提。若患者从非活动携带状态转变为不确定期或活动期，或出现DNA水平上升、HBsAg上升或HBeAg水平改变等情况，则需及时评估并治疗。若患者维持着不确定期状态，可适当延长随访时间观察。对于不确定期患者的管理，需综合其临床表现、HBV DNA水平、转氨酶水平、HBeAg和表面抗原（HBsAg）的动态变化进行全面考虑。需注意的是，目前对于不确定期患者的HBsAg的考量有限，未来需更多研究来探索其关联，以进一步指导临床启动抗病毒治疗的时机。
其次，从抗病毒药物的角度考虑。目前，抗病毒治疗主要依赖核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素两大类药物。新型抗病毒药物如小干扰RNA也在研发进展。对于低表面抗原水平的不确定期患者或治疗反应性较好的患者，可考虑干扰素与NAs的联合治疗。而对于表面抗原水平较高的患者，可选择NAs先行治疗。值得注意的是，部分患者即使不接受抗病毒治疗，也可能通过自身免疫清除实现表面抗原清除。因此，在决定是否启动治疗时，需综合考虑患者的个体情况，权衡治疗的必要性和潜在负担。
总之，个体化治疗是CHB管理的重要发展方向。通过精准动态监测患者的病情变化，结合抗病毒药物特点和患者个体情况，可为患者提供更加有效的治疗方案，从而改善患者的长期预后。
医脉通：本次大会的主题为“多元合作·创造消除和治愈的奇迹”，对于乙肝治愈的未来，您有何期待与展望？
吴超教授：对于乙肝临床治愈我充满期待并持乐观态度，出于以下几个方面。首先，目前已有多种抗病毒药物可供选择，包括NAs和干扰素等，同时众多研发机构正在积极开发多种作用机制的新型抗病毒药物。随着对乙肝自然史的了解不断加深，相信在临床治愈方面我们会越来越有信心。
其次，从乙肝自然史的研究中我们了解到，机体免疫能力的重建在乙肝病毒的清除方面起着重要作用。大量研究证据表明，并非所有乙肝患者都会发展为肝硬化和肝癌，实际上，部分患者在未经干预的情况下，依靠其自身免疫能力发挥作用，经过长时间随访发现其能够实现HBsAg清除，这一点不容忽视。此外，现有抗病毒药物一方面能够抑制病毒DNA聚合酶，从而阻断病毒复制；另一方面，通过阻断病毒DNA复制，可以逐渐削弱甚至减少病毒库。
此外，目前对乙肝HBsAg下降、HBV-DNA检测不到以及机体免疫功能的认识有了更多进展。例如，国际上提出“部分治愈”的概念，对于白人CHB患者，NAs治疗至HBsAg<1000 IU/mL时可在密切监测情况下停药。此前庄辉院士也提出了NAs有限疗程的概念。研究表明，对于亚洲CHB患者，NAs治疗至HBsAg<100 IU/mL，部分停药的患者可能会经历病毒载量的短暂升高，但长期随访显示，部分患者最终可实现病毒清除。这也是提出有限疗程的原因，即并非一定要长期用药甚至“一辈子用药”。目前大量研究数据表明，有限疗程是一个非常值得探索和研究的课题。
未来通过新型药物的研发，联合治疗策略的优化以及长期队列研究，尤其是真实世界研究，进一步探索抗病毒治疗与机体免疫之间的相互作用，并且随着对HBV自然史的深入了解，以及研究与临床实践的不断探索，有望进一步实现CHB临床治愈。
吴超 教授
南京大学医学院附属鼓楼医院感染病科主任医师
（二级）教授、博士生导师
江苏省医学会感染病学分会 前任主委
南京大学病毒与感染病研究所 所长
中华医学会感染病分会 委员
中华医学会肝病分会 委员
美国、欧洲肝病学会（AASLD）（EASL）会员
欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID）会员
以第一负责人承担国家自然科学基金重大专项及面上项目4 项、国家“十三五”传染病重大专项子题及省部级科研项目8项；发表SCI 收录论文210余篇 ，包括Lancet Gastroenterol Hepatol，Lancet Infect Dis，J Hepatol ，Hepatology等，获得发明专利三项。
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