作者：任立伟，吴涛，王宗慧，白海，中国人 民 解 放 军 联 勤 保 障 部 队 第 九 四 〇 医 院 血 液 科

多发性骨髓瘤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ，ＭＭ）是由 单克隆浆细胞不受控制的增殖引起的恶性肿瘤，约 占血液系统恶性肿瘤的１０％［１］。骨髓瘤细胞会产 生大量的单克隆免疫球蛋白，引起强烈的免疫抑制 反应并对终末器官造成损伤［２］，目前仍不能完全治 愈。随着相关研究的不断深入，目前人们对 ＭＭ 的治疗有了更多选择。但目前大多数 ＭＭ 患者在 治疗后有效率会逐渐降低，导致疾病愈发具有侵袭 性和耐药性［３］。免疫调节 剂 （ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ，ＩＭｉＤｓ）治疗 ＭＭ 的确切细胞靶点和作用机 制尚不清楚，但目前临床研究已揭示了ＩＭｉＤｓ的多 种作用，包括抗增殖、加强免疫监视、减少基质细胞 支持和 Ｔ 细胞共刺激作用［４］。作为第三代新型免 疫调节剂，泊马度胺在结构上属于沙利度胺类似 物，通过改变沙利度胺的化学结构来提高其药物效 力、减少不良反应而合成的化合物。泊马度胺的作 用机制与相关抗骨髓瘤活性有关，在治疗 ＭＭ 时 显示出了比沙利度胺更强的抗瘤特性、抗炎和免疫 调节活性［５－６］。２０１３ 年泊马度胺被美国食品和药 物管理局（ＦＤＡ）批准用于治疗复发／难治性多发性 骨髓 瘤 （ｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏ－ ｍａ，ＲＲＭＭ）的常规化疗方案 联 合 用 药 之 一。因 此，泊马度胺治疗 ＲＲＭＭ 有较大的潜力，本文就 泊马度胺治疗 ＲＲＭＭ 的研究进展作一介绍。

１ 泊马度胺的结构特点

泊马度胺的化学名称是３－氨基－Ｎ－（２，６－二氧 代－３－哌 啶 基 ）邻 苯 二 甲 酰 亚 胺，分 子 量 为 ２ ７３２４Ｄａ。作为第３代ＩＭｉＤｓ，泊马度胺是沙利度 胺和来那度胺的结构类似物，较后两者具有更强的生物学活性。与沙利度胺比较，它在邻苯二甲酸酯 环的第４位有一个额外的氨基。与来那度胺的不 同之处是它在邻苯二甲酸酯环上也有一个羰基［７］。 然而，泊马度胺的镇静、便秘和神经病变等不良反 应的发生率低于沙利度胺。

２ 泊马度胺的的作用机制

Ｃｅｒｅｂｌｏｎ蛋白（ＣＲＢＮ）在体内和 ＤＮＡ 损伤结 合蛋 白－１（ＤＤＢ１）及 Ｃｕｌ４Ａ 和 ＲＩＮＧｆｉｎｇｅｒ 蛋 白 Ｒｏｃ１形成功能性 Ｅ３连接酶复合物。研究表明［８］， ＣＲＢＮ 作为沙利度胺结合 Ｅ３泛素连接酶复合物的 底物受体部分，是沙利度胺致畸的重要靶点。作为 来那度胺及其类似物参与免疫调节和抗肿瘤细胞 增殖活性的直接蛋白质靶点［９］，ＣＲＢＮ 在肿瘤细胞 上的结合及表达水平与肿瘤细胞的活性密切相关。 体外实验表明［１０］，泊马度胺等ＩＭｉＤｓ竞争性地与 ＣＲＢＮ 的亲和点位相结合并抑制 Ｅ３泛素连接酶复 合物的活性。 恶性细胞的存活依赖于肿瘤微环境和对宿主 抗肿瘤免疫反应的逃避。这对于理解ＩＭｉＤｓ的作 用机制至关重要。泊马度胺在增强 ＣＤ４＋ 和 ＣＤ８＋ Ｔ 细胞共刺激作用、刺激 ＮＫ Ｔ 细胞、减少浆细胞 与基质的粘附、减少细胞因子的产生和促进细胞凋 亡等方 面 的 强 度，是 沙 利 度 胺 的 ５０～２００ 倍［１１］。 目前相关研究表明，泊马度胺治疗 ＭＭ 的作用机 制主要有以下４点［１２－１９］：①直接的抗骨髓瘤活性； ②对于肿瘤微环境的影响；③拮抗新生血管生成的 作用；④调节免疫作用。

３ 泊马度胺治疗

ＲＲＭＭ 众所周知，沙利度胺、来那度胺或硼替佐米（作 为单一药物或联合方案）可用于患者的标准治疗方 案。但由于疾病的晚期状态、侵袭性进展以及治疗 后出现耐药性，有效率往往低于初诊 ＭＭ 患者［３］。 另一方面，对于既往接受过沙利度胺、来那度胺和 （或）硼替佐米等联合方案治疗的 ＭＭ 患者，大部 分患者均已产生了相关耐药性。患有双重难治性 ＭＭ 的患者（对蛋白酶体抑制剂和ＩＭｉＤｓ均无效） 预后较差，对后续相关治疗带来了重大挑战。 在对ＩＭｉＤｓ分子学机制的研究中指出，ＣＲＢＮ 的表达是ＩＭｉＤｓ产生抗骨髓瘤活性的必要条件［６］。 机体细胞中 ＣＲＢＮ 表达降低与来那度胺获得耐药 性相关。Ｓｈｅｎｇ等［２０］进行的临床研究发现，在临床 上对来那度胺耐药的９例 ＲＲＭＭ 患者中，８例患 者的 ＣＲＢＮ ｍＲＮＡ 水 平 都 有 所 降 低 （２０％ ～ ９０％）。对于来那度胺耐药的骨髓瘤肿 瘤 细 胞 而 言，泊马度胺仍能保持相当的效用。泊马度胺在 ２０１３年被批准用于治疗既往接受治疗后６０ｄ复发 的 ＭＭ 患者以及对包括来那度胺和（或）硼替佐米 在内的药物无效的 ＭＭ 患者。３．１ 泊马度胺单药治疗 ＲＲＭＭ Ｚｏｕ等［２１］进行的一项基于 ３７ 项临床试验的 ｍｅｔａ分析提示，泊马度胺单药治疗 ＲＲＭＭ 的不良 事件及并发症发生率与泊马度胺联合地塞米松治 疗 ＲＲＭＭ 比较，差异无统计学意义。而泊马度胺 联合地塞米松的总有效率（ＯＲＲ）明显优于泊马度 胺单药方案。一项Ⅱ期临床试验发现，泊马度胺单 药治疗晚期皮质类固醇耐药的慢性移植物抗宿主 病疗效 好，不 良 事 件 发 生 率 ３７．５％［２２］。Ｒｉｃｈａｒｄ－ ｓｏｎ等［２３］进行的一项Ⅱ期双臂、随机临床试验中， １０８例老年 ＲＲＭＭ 患者（中位年龄６３岁）使用泊 马度胺单药治疗后，ＯＲＲ 为１８％，总生存期（ＯＳ） 为１３．６个月，无进展生存期（ＰＦＳ）为２．７个月，与 泊马度胺联合小剂量地塞米松比较，结果不尽如人 意。但对于既往有激素相关不良事件、糖尿病、感 染等原因的患者，使用泊马度胺单药治疗 ＲＲＭＭ 患者有效。
3.２ 泊马度胺多药联合治疗 ＲＲＭＭ

３.２.１ 泊马度胺联合地塞米松方案治疗 ＲＲＭＭ 与单独使用泊马度胺比较，泊马度胺联合小剂量 地塞米松的方案（Ｐｄ方案）临床获益更大，且不会 显著增加药物毒性作用［２１］。Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ等［２３］进行 的一项Ⅰ／Ⅱ期临床试验发现，Ｐｄ联合方案较泊马 度胺单药治疗 ＲＲＭＭ 更为有效，联合方案的 ＰＦＳ 为１４．２个月，而泊马度胺单药治疗方案的 ＰＦＳ为 ２．７个月；且联合方案的 ＯＲＲ为３３％，明显高于泊 马度胺单药治疗的 ＯＲＲ（１８％）。与此同时，联合 方案的 ＯＳ也较单药治疗显著改善（１６．５个月 ｖｓ １３．６个月）。法语国家骨髓瘤研究组织（ｔｈｅＩｎｔｅｒ－ ｇｒｏｕｐｅＦｒａｎｃｏｐｈｏｎｅｄｕＭｙｅｌｏｍｅ，ＩＦＭ）在２００９年 进行的一项大型临床试验中提出，Ｐｄ方案较大剂 量地塞米松单药治疗 ＲＲＭＭ 表现出更高的 ＯＲＲ 和更长的生存期［２４］。而另一项由 Ｍｏｒｅａｕ等［２５］进 行的Ⅲ 期临床研究表明，Ｐｄ联合方案的中位 ＯＳ 为１３．１个月，地塞米松单药治疗后中位 ＯＳ 为 ８ ．１个月，联合方案的中位 ＯＳ 在统计学上显著延 长；联合方案的中位 ＰＦＳ与大剂量地塞米松组比 较也有显著改善。因此，Ｐｄ联合方案比单独使用 大剂量地塞米松治疗更有效。Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ等［２６］进 行的一项Ⅲ期临床试验指出，在前期至少接受过２ 个疗程来那度胺联合硼替佐米方案的患者中，与联 合大剂量地塞米松比较，Ｐｄ方案治疗 ＲＲＭＭ 可显 著提高患者的 ＰＦＳ（中位 ＰＦＳ１５．７周ｖｓ８．０周）； Ｐｄ方案治疗后中位 ＯＳ为３４周，而泊马度胺联合 大剂量地塞米松组远没有达到这个中位数值。由 此可见，Ｐｄ方案治疗 ＲＲＭＭ 是有效的。

3.２.２ 泊 马 度 胺 联 合 环 磷 酰 胺、地 塞 米 松 治 疗 ＲＲＭＭ 研究表明，在给予ＩＭｉＤｓ的同时给予环 磷酰胺可以提高治疗效果，甚至可以挽救对来那度 胺耐药的 ＲＲＭＭ 患者［２７］。与此同时，对来那度胺 第５期 任立伟，等．泊马度胺在复发／难治性多发性骨髓瘤中的研究进展 耐药的 ＲＲＭＭ 治疗中，在 Ｐｄ方案中加入环磷酰 胺可以大幅提高患者的疗效（ＯＲＲ 从３９％增加到 ６５％，中 位 ＰＦＳ 从 ４．４ 个 月 增 加 到 ９．５ 个 月）。 Ｓｏｅｋｏｊｏ等［２８］进行的一项前瞻性Ⅱ期临床试验显 示，对 Ｐｄ方案反应不佳的患者加用环磷酰胺可以 提高药物疗效，其中４３．６％的患者达部分缓解或 更好，７．７％的患者达非常好的部分缓解，２．６％的 患者达完全缓解或严格完全缓解，这些患者的中位 ＰＦＳ（１０．８个月）和中位 ＯＳ（１６．３个月）更长。提 示基于泊马度胺的三药联合方案对 ＲＲＭＭ 患者 有效。目前，泊马度胺联合环磷酰胺、地塞米松的 三药联合化疗方案（ＰＣＤ）已被作为治疗对沙利度 胺、硼替佐米等化疗药物耐药及难治性 ＭＭ 的标 准治疗方案。 3.２.3 泊马度胺联合 ＣＤ３８单克隆抗体、地塞米 松治疗 ＲＲＭＭ ＣＤ３８是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，既 可以作为信号转导受体，也可以作为多功能胞外 酶。９０％以上的恶性浆细胞表面表达 ＣＤ３８，ＭＭ 肿瘤细胞表面 ＣＤ３８表达明显增强。肿瘤细胞上 ＣＤ３８的高表达水平与在正常细胞上的表达水平形 成鲜明对比，由此相关研究支持其作为靶抗原的选 择［２９］。以 艾 沙 妥 昔 单 抗 （Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）为 代 表 的 ＣＤ３８单克隆抗体药物是一种与人细胞表面 ＣＤ３８ 抗原的特定表位结合的单克隆抗体。Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ 通过多种生物学机制发挥抗肿瘤活性，包括抗体依 赖性细胞毒作用、互补依赖性细胞毒作用、抗体依 赖性细胞吞噬作用和直接诱导细胞凋亡活性［３０］。 当艾沙妥昔单抗与泊马度胺联合使用时，抗骨髓瘤 细胞毒性显著增强［３１］。研究表明艾沙妥昔单抗－泊 马度胺－地塞米松三种药物联合方案治疗 ＲＲＭＭ 患者，中位 ＰＦＳ 为 ４．０ 个月，中位 ＯＳ 为 １３．１ 个 月，有５％的患者在微小残留 ＭＲＤ１０－５水平上达 残留阴性，而 Ｐｄ联合方案中无患者达 ＭＲＤ 阴性， 较 Ｐｄ方案在临床研究中达到的治疗效果更强［３２］。达雷妥尤单抗（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）也是 ＣＤ３８单克隆 靶向 抗 体，郭 怀 鹏 等［３３］进 行 的 一 项 针 对 Ｄａｒａｔｕ－ ｍｕｍａｂ 治 疗 ＲＲＭＭ 的 ｍｅｔａ 分 析 表 明，使 用 Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ的 ＲＲＭＭ 患者在严格意义的完全 缓解、完全缓解、总反应率、１２个月 ＰＦＳ方面均较 其他疗 法 明 显 提 高。Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ 分 别 于 ２０１５ 年和２０１６年获得美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）和 欧洲药品管理局（ＥＭＡ）的批准用于治疗对蛋白酶 体抑制剂和ＩＭｉＤｓ双重耐药及难治性 ＭＭ 患者。 ＦＤＡ 最近根据 ＥＱＵＵＬＥＵＳ研究的结果，批准了 Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ＋泊马度胺＋地塞米松（Ｄ－Ｐｄ）联合 治疗 ＲＲＭＭ 患者［３４］。在 ＥＱＵＵＬＥＵＳ的 Ⅰｂ期 研究中，１０３例患者接受 Ｄ－Ｐｄ方案治疗，其中６０％ ＭＲＤ阴性患者的 ＯＲＲ为２９％；２４个月的 ＰＦＳ率 为３０％，ＯＳ率为５２％；不良事件与 Ｐｄ方案比较， Ｄ－Ｐｄ方案的中性粒细胞减少发生率更高；后期由 于疾病进展，８２％的患者在中位随访２４．７个月后 停止治疗。目前 Ｍｕｓｈｔａｑ等［３５］进行的总结性分析 发现，泊马度胺与 ＣＤ３８单克隆抗体、地塞米松的 三药联合方案应答率（ＯＲＲ６１．９％）几乎是泊马度 胺联合小剂量地塞米松双药组合（ＯＲＲ３５．７％）的 ２倍。因此，泊马度胺联合地塞米松、ＣＤ３８单克隆 抗体的治疗方案是提高患者应答率的有效措施，且 对于 ＲＲＭＭ 患者具有较高的缓解率。

４ 结语

ＭＭ 作为血液系统疾病第二大恶性肿瘤，目前 仍不能被治愈，几乎所有的 ＭＭ 患者最终都会复 发。目前可采用的治疗方案越来越多，ＲＲＭＭ 治 疗方法的不断发展也变得越来越多样化。一些以 泊马度胺为依托的三药联合疗法，特别是泊马度胺 联合环磷酰胺的治疗方案，已成为 ＲＲＭＭ 的标准 治疗方案。但目前国内尚无足够的统计学数据证 实泊马度胺治疗 ＲＲＭＭ 的疗效，在我国 ＲＲＭＭ 患者样本中仍需进行相关研究验证泊马度胺单药 或联合治疗的效果。基于泊马度胺的多药新组合， 将在 ＲＲＭＭ 的治疗中发挥重要作用。

参考文献略。

来源：任立伟，吴涛，王宗慧，等．泊马度胺在复发／难治性多发性骨髓瘤中的研究进展［Ｊ］．临床血液学杂志，２０２２，３５ （５）：３８８－３９２．

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