在血液肿瘤领域，TP53突变是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者预后不良的高危分子标志，常导致对化疗、大剂量化疗和自体造血干细胞移植（HDT/ASCT）等传统治疗耐药，长期预后不佳。双靶点CAR-T（如CD19/CD22） 可同时识别两种B细胞表面抗原，降低抗原逃逸风险，可能改善高危患者（包括TP53变异）的疗效。联合ASCT 可能进一步增强CAR-T疗效，改善高危患者预后。

近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院魏佳教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了一项具有里程碑意义的长期随访研究，系统评估了CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法联合或不联合ASCT在TP53突变复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）中的长期疗效与安全性，为这一高危人群的治疗提供了重要循证依据。医脉通特整理这项研究的核心发现，以飨读者。

TP53基因编码的p53蛋白是维持基因组稳定的关键抑癌因子。在R/R B-NHL中，TP53突变发生率高达30%-63%，尤其在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中更为常见。该突变与化疗耐药、疾病进展迅速、生存期显著缩短密切相关。

尽管近年来CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法已成为R/R B-NHL二线治疗的重要手段，可带来持续缓解，并有可能实现长期疾病控制，但由于TP53突变可能影响CAR-T细胞的扩增与持久性，甚至导致CD19抗原下调，增加复发风险，其在TP53突变患者中的疗效尚不明确，目前也缺乏TP53异常患者CAR-T治疗后的长期随访数据。如何突破这一瓶颈，成为临床亟待解决的科学问题。

魏佳教授团队开展了一项单中心、长期随访研究，纳入122例R/R B-NHL患者，所有患者均接受CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗。根据治疗方案患者分为两个队列：队列A（n=65）接受双靶点CD19/CD22 CAR-T治疗；队列B（n=57）接受CAR-T治疗联合ASCT序贯治疗。其中，59例（48.4%）患者携带TP53突变。研究的中位随访时间长达77.77个月，是目前针对TP53突变淋巴瘤患者CAR-T治疗随访时间最长的研究之一。

研究显示，无论是在单药组还是联合移植组，TP53突变患者与野生型患者在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上均无显著差异（OS：P=0.623；PFS：P=0.874）（图1a，b）。

治疗策略升级：联合ASCT显著提升长期生存

在整体人群中，队列B患者的5年OS率高达70.2%，5年PFS率为64.9%，显著优于队列A（5年OS：40.0%；5年PFS：35.4%）（图2a，b）。即使在TP53突变组中，队列B同样展现出更优的生存优势，提示ASCT联合CAR-T治疗可能具有协同增效作用（图2c，d）。

图2 比较两组患者OS和PFS的Kaplan-Meier生存曲线

多因素Cox回归分析显示，治疗方案与巨大肿块是影响OS和PFS的独立预后因素。

长期安全性可控：非复发死亡率低

在长达5年以上的随访中，该治疗方案展现了良好的安全性特征：

• 非复发死亡率（NRM）：全组5年累积NRM率为10.7%（队列A为9.2%，队列B为12.3%），且TP53状态不影响NRM（图3a）。

• 死亡原因：疾病进展仍是主要死因（75.9%），感染相关事件（如COVID-19、结核、带状疱疹等）占NRM的64.3%（图3b）。

• 继发恶性肿瘤：发生率仅为2.5。

• 晚期血液学毒性：在早期（3个月）的血液学毒性负担相似，但在12个月和24个月时，队列A的血小板减少、中性粒细胞减少和贫血恢复速度明显慢于队列 B，无论是队列A还是队列B，TP53突变患者与野生型患者在各级血液学毒性发生率上均无显著差异（图3c）。

• 免疫重建：队列B患者的B细胞恢复早于队列A，CD4+T细胞恢复趋势两组相似，CD8+T细胞与NK细胞水平稳定（图3d）。整体来看，TP53突变状态未对免疫重建或晚期不良事件构成显著影响。

图3 安全性数据图

魏佳教授团队这项研究首次以超过5年的长期随访数据证实，CD19/CD22双靶点CAR-T治疗，尤其是在联合ASCT的情况下，能够为TP53突变R/R B-NHL患者带来持久且稳定的生存获益，其5年生存数据与野生型患者无显著差异，安全性可控，展现出治愈潜力。

医脉通认为，这一研究不仅填补了TP53突变淋巴瘤患者CAR-T治疗长期数据的空白，也为未来个体化、精准化治疗策略的制定提供了重要依据。随着双靶点CAR-T、抗体药物偶联物、双特异性抗体等新型免疫疗法的不断涌现，如何进一步优化治疗路径、克服TP53介导的耐药，将是未来研究的重点方向。我们也将持续关注这一领域，期待更多中国学者的研究成果为全球血液学发展贡献智慧与力量。