多项研究为BTKi一线治疗CLL/SLL的适应症获批提供了关键支撑，推动其快速落地临床。请您结合研究本身的核心发现，以及全球范围内的长期疗效与安全性数据，系统阐述BTKi用于CLL/SLL一线治疗的核心优势？

邱录贵教授

BTKi的迭代发展为CLL一线治疗带来了多元化的高质量选择，不同代际的药物均有扎实的循证医学证据支撑其临床应用价值。

第一代BTKi伊布替尼开创了CLL靶向治疗的先河，其获批一线治疗适应症主要基于RESONATE-2 III期临床试验结果，该研究对比了伊布替尼单药与苯丁酸氮芥单药治疗≥65岁老年初治CLL患者的疗效，中位随访9.6年的数据显示，伊布替尼组中位无进展生存期（PFS）达8.9年，显著优于对照组的1.3个月，且各亚组均显示PFS获益；总生存期（OS）同样呈现显著优势，伊布替尼组中位OS未达到，9年OS率为68%，充分证实了其长期疗效优势³。尽管伊布替尼在临床应用中已积累了丰富经验，但因靶点选择性相对有限，存在一定脱靶效应，房颤、出血等不良反应风险需在临床中重点关注。

阿可替尼作为全球首个获批的第二代高选择性BTK抑制剂，其ChangE III期临床试验为中国适应症获批提供了核心本土证据。该研究覆盖中国及多个东南亚国家，采用阿可替尼单药与苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗（C+R）免疫化疗方案直接对照，结果显示与对照组相比，阿可替尼降低了初治CLL患者92%的疾病进展或死亡风险；中位随访超过2年，阿可替尼组疗效明确⁴。安全性方面，ChangE III期研究中未报告房颤及高血压相关不良事件⁴，有望降低长期治疗的不良反应风险。

泽布替尼作为另一款第二代高选择性BTKi，其一线治疗CLL的适应症获批主要基于SEQUOIA III期临床试验的关键数据，该研究共纳入479例初治且不伴del(17p)的CLL/小细胞淋巴瘤（SLL）患者，随机分配至泽布替尼组或苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）组，中位61.2个月的随访数据显示，泽布替尼组显著延长CLL/SLL患者的中位PFS（未达到 vs 44.1个月，P=0.0001），降低了71%的疾病进展风险，5年PFS率较对照组实现显著提升（76% vs 40%），5年OS率也高达85.8%，在安全性方面，长期随访未检测到新的安全信号，报道的不良事件与早期数据一致，房颤发生率低至7.1%⁵。

从全球视角来看， ELEVATE-TN III期研究中位随访超6年的数据进一步验证了阿可替尼的高效性与安全性，长期PFS优势持续凸显⁶；泽布替尼也已在全球多个国家和地区获批CLL一线治疗适应症，SEQUOIA研究的长期随访数据进一步巩固了其疗效与安全性优势⁵。基于这些充分的循证医学证据，伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼均被多项国际权威指南推荐用于CLL一线治疗^7-8，其中高选择性第二代BTK抑制剂为临床个体化治疗方案的制定提供了丰富选择。

随着BTKi更多新适应症获批，临床治疗选择更趋丰富，请您结合实践经验谈谈，如何基于患者特征制定个体化一线治疗方案？

邱录贵教授

随着我国人口老龄化进程的加快，尽管我国CLL发病率仍低于西方国家，但已呈现出逐步上升的趋势。我国CLL患者的发病中位年龄低于西方国家，但总体仍属于老年性疾病，且多数患者合并不同类型的心血管基础疾病^1,2。CLL是需长期管理的慢性疾病，BTKi单药治疗往往需要长期维持治疗，因此在制定个体化一线治疗方案时，除疗效指标外，药物安全性及患者长期耐受性是核心考量因素。

从药物特性来看，伊布替尼作为第一代BTKi，开创了CLL靶向治疗的新时代，但由于其靶点选择性相对有限，存在一定的脱靶效应，在临床应用中，老年患者发生房颤等心血管事件及出血事件的风险相对较高⁹。以阿可替尼、泽布替尼为代表的第二代BTKi，通过优化分子结构实现了更高的靶点选择性，减少了脱靶效应¹⁰。多项临床研究均证实，第二代BTKi的心血管事件发生率及出血风险低于第一代，安全性优势突出^11-12。

在基因分型指导治疗方面，国内外临床指南均明确：

无论患者TP53功能是否正常、IGHV基因是否突变，BTKi均为一线治疗的优先推荐，其中第二代高选择性BTKi更是首选方案^7-8。同时，结合中国国情，对于IGHV突变型、无高危不良预后因素且相对年轻的患者，仍保留氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）等免疫化疗方案7。这类方案通过4-6个疗程的有限周期治疗，可使患者获得深度缓解，部分低危患者甚至能实现长期无进展生存，达到临床治愈的效果，为特定患者群体提供了多元化的治疗选择。

¹³。

面对基层诊疗水平不均衡的现状，您认为应如何推动基层医生规范处方并管理好相关不良反应，让更多患者获益？基于CLL/SLL已进入靶向治疗时代，未来应如何提升患者长期管理认知和探索更优治疗模式？

邱录贵教授

在推动基层诊疗规范化、缩小区域间诊疗水平差距方面，我国血液学领域依托专业学术力量与多中心协作机制，构建了多维度推进体系，核心措施包括以下方面：

在患者长期管理认知提升方面，中国学者高度重视患者及家属的健康科普教育，通过多种渠道开展疾病知识普及工作，核心目标是加深公众对于CLL慢病化管理的认知。通过系统的科普教育，使患者及家属充分了解疾病特点、治疗目标及长期管理的重要性，提升患者的治疗依从性，为长期治疗效果提供保障，最终实现患者高质量长期生存的目标。

基于CLL已进入靶向治疗的时代背景，中国学者聚焦有限周期治疗模式的探索，旨在为患者提供更优治疗选择，同时实现医疗资源的合理利用。目前已取得多项研究成果。其中，我们团队设计的"汉堡包方案"（交替使用靶向药与有限周期化疗的治疗模式），经超过5年的长期随访证实，患者中位PFS为5年以上，通过约1-1.5年的规范治疗即可实现停药，并维持长期的无进展生存，复发后再次使用原方案治疗仍可获得获益。该方案显著提高了患者治疗依从性，同时有效节约了医疗资源，为CLL有限周期治疗提供了新的实践范式¹⁴，相关研究成果已发表在多个国际权威期刊。

为进一步改善CLL患者的获益，国内多个中心正联合开展多项临床研究：①鉴于部分免疫化疗药物可能导致继发髓系肿瘤（如骨髓增生异常综合征）的潜在风险，结合国内已上市及在研的多款BTKi和BCL-2抑制剂，国内学术团队牵头开展了多项BTKi联合BCL-2抑制剂治疗CLL的一线及二线临床研究；②针对基层医院中接受BTKi治疗后获得缓解但不愿长期服药的患者，开展了"刹车实验"，即患者在BTKi治疗达到缓解后，给予2-3个疗程的免疫化疗或联合其他靶向药物进行巩固治疗后终止治疗，实现安全停药；③由国内学术团队牵头的BTKi联合BCL-2抑制剂一线治疗的III期临床研究正在稳步推进中。

通过上述的研究与实践，血液学领域多位专家致力于为中国CLL患者提供更多安全有效的个体化治疗选择，在有限医疗资源条件下，帮助更多患者实现深度缓解、安全停药及长期高质量生存的目标，推动我国CLL诊疗水平持续提升。