近年来，多发性骨髓瘤（MM）发病率在全球范围内呈上升趋势，得益于免疫靶向治疗的快速发展，患者实现深度缓解与长期生存已成为可能。以新一代蛋白酶体抑制剂（PI）为基础的方案探索不断深化，在MM领域的治疗价值持续凸显；与此同时，BCL-2抑制剂、CAR-T细胞等创新策略的研究也不断推进，为优化MM治疗提供了更多可能。为促进国内外学术交流、推进MM前沿治疗发展，医脉通特邀美国阿拉巴马大学伯明翰分校Luciano J. Costa教授与中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授深入对话，就MM免疫治疗的应用、优化及发展趋势分享真知灼见。

安刚教授

当前MM免疫靶向治疗探索方兴未艾，创新治疗方案不断涌现。其中以新一代PI卡非佐米为基础的方案受到广泛关注，您认为未来KRd±CD38单抗方案将在新诊断（ND）MM治疗中扮演何种角色？

Luciano J. Costa教授

近年NDMM治疗不断取得新进展，KRd联合CD38单抗方案在NDMM治疗中极具潜力，但当前尚无直接比较KRd或VRd联合CD38单抗的成功试验。在GRIFFIN试验¹中，经过4个周期Dara-VRd诱导后，MRD阴性率约22%；在MASTER试验²中，即便纳入了高危患者，Dara-KRd诱导治疗后MRD阴性率仍达38%；在MIDAS试验³中，采用6个周期Isa-KRd治疗，MRD阴性率超过60%。综合文献可以观察到，KRd骨架的方案能为NDMM患者带来深度缓解，含CD38单抗的四联方案亦是前行方向。安全性方面，卡非佐米较硼替佐米具有独特的毒性特征，如心血管不良事件发生率略高，但其周围神经病变等不良事件也明显减少。因此，治疗决策时需个体化权衡选择。

从近期公布的MIDAS、ADVANCE试验，以及既往IsKia和MASTER试验结果来看，KRd联合CD38单抗方案无论在完全缓解率还是微小残留病（MRD）阴性率上均表现亮眼，未来关键是如何将这种深度缓解转化为患者的实际获益。传统治疗模式下，若患者计划接受移植巩固及长期维持治疗，移植前MRD阴性可能并非关键，后期实现亦有望长期生存。然而，当前MM的治疗理念正在转变为：如患者实现早期深度缓解，或可降低治疗强度，包括省略移植。因此，对于以“尽早实现深度缓解从而推迟移植”为目标的患者，Dara-KRd和Isa-KRd四联方案为当前优选。

安刚教授

在中国CSCO指南中，KRd±CD38单抗方案被1类推荐用于高危NDMM的治疗⁴，您如何看待该方案在高危MM中的价值？您认为是否需要针对高危与标危NDMM患者采取不同的治疗策略？

Luciano J. Costa教授

在美国，基于卡非佐米的四联方案常被视为高危NDMM的理想治疗方案，尤其在伴≥2种高危染色体异常的患者中。通常而言，并非每种药物均会在高危和标危MM患者中展现出一致疗效，但对高危患者有效的方案在标危患者中往往表现更优。因此，对于标危患者，尤其是无严重心血管合并症的患者，我也推荐接受基于卡非佐米的四联方案。

分层治疗方面，诱导治疗阶段高危与标危患者未必需差异化选择，因有效治疗方案如KRd联合CD38单抗方案治疗NDMM的总缓解率（ORR）已接近100%⁵，临床实践中治疗选择更多受药物可及性影响，而非危险分层。在这种情况下，诱导治疗的目标转变为快速降低肿瘤负荷、缓解患者症状，在获得缓解后，可基于细胞遗传学风险及是否达到MRD阴性，在巩固和维持治疗阶段进行分层治疗。例如，标危患者若诱导后达MRD阴性，可考虑不进行移植，但高危患者仍需移植巩固或其他强化治疗。未来，CAR-T细胞疗法的加入也有望进一步改善高危患者预后。

安刚教授

MM患者终面临复发，需有效手段改善预后。当前MM治疗选择丰富，结合实践，您认为何种治疗顺序/选择能为复发难治（RR）MM患者带来尽可能大的获益？

Luciano J. Costa教授

我们在该领域已有约20年的经验，传统观点认为所有MM患者终将复发，但当前治疗格局下这一认知正面临挑战。基于四联诱导治疗序贯移植的策略，相信部分患者可能实现长期无治疗生存。但在当前，多数患者仍面临复发风险或已处于复发阶段，治疗路径选择需高度个体化，需综合评估患者年龄、合并症、复发时间以及既往治疗等。

在我们中心，当前接受二线或三线治疗的患者中，大多数既往未接受过CD38单抗治疗，考虑到大量随机试验中的良好数据，CD38单抗联合方案应成为患者下一线治疗的关键选择，其中Kd联合CD38单抗方案疗效表现良好，患者中位无进展生存期（PFS）超过2年⁶。

但对于既往接受过CD38单抗治疗后进展的患者，后续治疗选择更具挑战性，此类CD38单抗耐药人群的疾病风险常被低估，且少有随机试验数据指导决策，临床实践中需基于现有证据选择最优方案。例如，患者接受CD38单抗联合来那度胺治疗期间进展，后续应选择以PI为基础的治疗，如Kd/KPd或Vd/VCd方案。此外，T细胞重定向疗法的加入也为RRMM患者带来新机遇。如CARTITUDE-4研究⁷纳入来那度胺耐药且既往接受过1~3线治疗的患者（其中大多数既往未接受过Dara治疗），结果显示出cilta-cel带来的PFS和总生存期（OS）改善；KarMMa-3研究⁸纳入既往接受过2~4种治疗且三重暴露患者，结果证实了ide-cel较标准治疗的PFS改善。因此，在二线或三线治疗中，如患者为上述人群，可考虑CAR-T细胞治疗，并通常采用含卡非佐米的桥接治疗方案，以控制疾病，从而顺利完成CAR-T细胞制备和回输。

安刚教授

如您所言，美国RRMM的治疗策略其实与中国非常相似。随着大量临床试验结果的公布，MM治疗格局正在发生改变，例如，过去CAR-T细胞疗法常作为最后的治疗方案，但目前其已可应用于早线复发MM患者。RRMM治疗选择众多，其他创新方案如BCL-2抑制剂也显示出良好治疗潜力，中国CSCO指南也已将BCL-2抑制剂纳入推荐，用于在既往3种治疗方案失败后的伴t（11;14）RRMM患者⁴。您如何看待BCL-2抑制剂在MM领域的应用前景？

Luciano J. Costa教授

约20%的NDMM患者伴t（11;14）⁹，其临床表现和对治疗的应答速度与其他MM亚型存在差异，因此被认为是一种相对独立的疾病亚型，提示需为其制定差异化治疗策略。回顾BCL-2抑制剂的发展历程，首个BCL-2抑制剂维奈克拉在MM领域展现出潜在疗效，但早期研究或因人群选择偏差、终点设定不合理等，使其未能获批用于MM治疗。在临床实践中，我已尝试将维奈克拉用于伴t（11;14）MM患者的三线或四线治疗，未来随着更具选择性和安全性的BCL-2抑制剂的出现，此类药物有望在MM早期管理中发挥更好的作用。新型联合方案的探索也仍在进行，有研究显示¹⁰，维奈克拉联合CD38单抗治疗伴t（11;14）RRMM患者，ORR接近100%，BCL-2抑制剂与单抗的联合未来可期。

除MM外，t（11;14）在浆细胞白血病及淀粉样变中亦多发。约50%的淀粉样变患者伴t（11;14）⁹，而我中心正在开展的研究也显示，维奈克拉单药在伴t（11;14）淀粉样变患者中疗效良好。但安全性管理仍需关注，鉴于淀粉样变患者常合并多器官受累，耐受性较差，开发安全性更佳的BCL-2抑制剂或联合方案至关重要。我也接诊过一例具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病患者，该患者既往经以硼替佐米和环磷酰胺为基础的治疗后获得长期缓解，复发后接受Dara联合维奈克拉治疗，2个周期后轻链水平恢复正常，肾功能也在逐渐改善。这些经验也为浆细胞疾病治疗未来发展提供了思路。

*K：卡非佐米，R：来那度胺，d：地塞米松，V：硼替佐米，P：泊马度胺，C：环磷酰胺，Dara：达雷妥尤单抗，Isa：艾沙妥昔单抗

安刚 教授

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)；血液与健康全国重点实验室；博士，主任医师，博士生导师，血液与健康全国重点实验室PI

国家优秀青年医师
中国抗癌协会中国肿瘤青年科学家
CSCO骨髓瘤专家委员会副主任委员兼秘书长
中国抗癌协会青年理事；天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才

Luciano J. Costa 教授

阿拉巴马大学伯明翰分校

医学教授，多发性骨髓瘤Mary and Bill Battle讲席教授

美国血液学会(ASH)会员

美国血液与骨髓移植学会(ASBMT)会员

国际血液与骨髓移植研究中心(CIBMTR)会员

美国临床肿瘤学会(ASCO)会员

国际骨髓瘤学会(IMS)会员

国际骨髓瘤工作组(IMWG)会员

2025年COMMIT骨髓瘤临床试验创新组主席

2024年协调评审员--第66届ASH年会摘要评审

2024年讲师--ASH临床研究培训学院

2024年研究小组--ASH临床研究培训学院

国际血液与骨髓移植研究中心

浆细胞疾病工作组成员

淋巴瘤工作组成员

慢性白血病工作组成员

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