Axicabtagene ciloleucel(Axi-cel)是一种抗CD19自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，已在全球多个国家获批用于复发/难治性(R/R)大B细胞淋巴瘤(LBCL)或滤泡性淋巴瘤(FL)患者^1，2。基于Ⅲ期ZUMA-7研究，Axi-cel获批用于一线化学免疫疗法无效或12个月内复发的LBCL患者，基于Ⅱ期ZUMA-1(R/R LBCL)和ZUMA-5(R/R FL)研究，Axi-cel获批用于三线及后线(3L+)治疗^3，4，5。Axi-cel在全球3个地点生产，用于二线(2L)和3L+治疗，并在全球超过450家治疗中心完成授权备案。与3L+（ZUMA-1）相比，2L（ZUMA-7）生产的Axi-cel产品中发现了更高比例的幼稚T细胞，且在不影响安全性的情况下提高治疗指数⁶。对于Axi-cel这样的个体化疗法，及时可靠地将产品回输到患者体内至关重要⁷。为了充分了解为2L和3L+患者制备的Axi-cel的疗效，有必要研究真实世界中为2L和3L+患者制备的Axi-cel的情况以及治疗线数对患者白细胞单采材料和CAR-T制备成功的潜在影响。今年6月13日至16日召开的欧洲血液学协会（EHA）年会中，以壁报的形式公布了真实世界中，2L与3L+ R/R LBCL患者Axi-cel制备经验和临床试验产品特性⁸。本期特邀北京协和医院张薇教授就Axi-cel治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者的制备经验的研究结果发表真知灼见。

在真实世界中，Axi-cel治疗R/R LBCL患者的制备经验：2L VS. 3L+

01研究设计

本分析包括全球在Kite Konnect上注册的R/R LBCL患者，在2022年4月19日至2024年1月3日期间接受了2L或3L+白细胞单采术，并在后续接受Axi-cel回输。首次制备成功率(FP-MSR)定义为，在治疗期间，首次制备完成的CAR-T细胞产品批次（排除因患者退出而终止的情况）中符合产品规格范围内的批次所占比例。通过拟合具有二元分布的广义线性模型并执行固定效应检验来评估2L与3L+ FP-MSR的比较。对来自关键研究ZUMA-7(2L)和ZUMA-1(3L+)的患者进行了白细胞单采材料和Axi-cel产品细胞表型分析，以具有幼稚T细胞表型（定义为CD3+细胞内的CCR7+CD45RA+）的细胞百分比来衡量，并使用Wilcoxon秩和检验进行统计分析⁹。

图1 首次制备成功率定义

02入组人群

本分析共纳入4175例患者，其中2L组1341例，3L+组2834例(表1)。

表1 2L和3L+中接受Axi-Cel回输的患者和FP-MSR

03结果

2L患者的FP-MSR(95.08%)显著高于3L+患者(92.48%)(P=0.002)，这一差异(2.60%)表明，与作为3L+治疗相比，Axi-cel作为2L治疗时，制备成功率将提高2.60%(表1，图2)。

图2 2L和3L+患者每1000例患者首次制备尝试中成功制备的批次

2L患者的白细胞单采材料中幼稚T细胞的中位百分比(9.28%[范围，0.20-45.07])显著高于3L+患者(4.11%[范围，0.09-56.60]；P<0.0001；表2)。在白细胞单采材料中，2L患者的中位幼稚T细胞比例约为3L+患者的2倍（表2，图3）。

表2 2L（ZUMA-7）与3L+（ZUMA-1）患者白细胞单采材料中的T细胞特征

图3 2L（ZUMA-7）和3L+（ZUMA-1）患者白细胞单采材料中幼稚T细胞的比例

04研究结论

在本次分析中，与3L+组相比，2L组的FP-MSR显著更高(P=0.002)，其差异值为2.60%，提示早线的患者能更顺利接受Axi-cel治疗。FP-MSR更高意味着减少了多次制备耗费的时间，因此，与3L+组相比，2L组的单采至回输的时间（“vein-to-vein time”，即V2VT）可能更短，未来还需进一步研究验证治疗线与V2VT之间的相关性。此外，对R/R LBCL患者的单采材料进行表型分析结果表明，与3L+组相比，2L组的幼稚T细胞比例更高。

综上所述，R/R LBCL患者早期接受Axi-cel治疗，可在早期单采材料中获得更多幼稚T细胞，且有利于提高CAR-T细胞产品制备成功率。

张薇教授点评

临床试验结果表明，及时回输CAR-T细胞可改善R/R LBCL患者的生存结局5。在真实世界中，快速高效的CAR-T细胞制备对于及时成功接受治疗的患者是非常重要。与临床试验相比，真实世界中患者数量更多、患者群体更加多样化、制备地点和治疗中心数量更多，这些因素可能会进一步影响Axi‑cel的高效制备和及时运送。首次成功制备批次增加可以减少CAR-T细胞回输的等待时间。既往研究已证明，在3L+真实世界中，Axi‑cel制备对美国和欧洲患者而言是稳健可靠的¹。此外，研究显示，在美国接受2L Axi-cel治疗的患者中实际制备成功的结果与ZUMA-7临床试验环境中观察到的制备成功的结果相似。在对2L（ZUMA-7）患者和3L+（ZUMA-1）患者临床试验中的患者白细胞单采材料进行分析时，发现2L患者白细胞单采材料中幼稚T细胞的比例高于3L+患者，且幼稚T细胞的比例与2L患者的疗效改善相关⁹。

本次大会上公布的结果表明：早线使用Axi-cel 的获益，无论是在首次制备成功率方面还是在幼稚T细胞表型方面，与3L+患者相比，2L接受Axi-cel治疗的LBCL患者中首次成功制备产品的比例显著更高，这一差异(2.60%)可显著增加早期治疗线中首次成功接受Axi-cel治疗的患者数量。此外，与3L+患者相比，2L临床试验中的患者在白细胞单采材料和产品中显示出更高的幼稚T细比例6。未来还需进一步研究以充分验证治疗线与白细胞单采到产品回输时间之间的关系。

专家简介

张薇 教授

北京协和医院血液科

主任医师，硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书 

主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植

主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志60余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作

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