原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）是一种起源于纵隔的成熟侵袭性大B细胞淋巴瘤，具有独特的临床、病理及分子学特征，占B细胞非霍奇金淋巴瘤的3.74％，占大B细胞淋巴瘤的为6.94％¹。一线免疫化疗后疗效良好。然而，研究复发或难治性（R/R）患者的疗效的文献却很少。虽然自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在复发或难治性大B细胞瘤（R/R LBCL）中显示出令人印象深刻的完全缓解率（CR）和无进展生存期（PFS），但接受这种治疗的PMBL的疗效报告仍然很少³。今年6月13日至16日召开的欧洲血液学协会（EHA）年会²中，以口头报告的形式公布了抗CD19 CAR-T细胞疗法对复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤（R/R PMBL）患者的疗效和毒性，并研究与治疗结局相关的因素，为R/R PMBL患者的治疗再添新证。本期特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院闫子勋博士就Axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）治疗R/R PMBL患者的研究结果发表真知灼见。

Axi-cel治疗复发或难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤患者的疗效卓越：一项来自法国的登记研究

01研究设计

本研究纳入了2018年10月至2023年3月期间在法国接受抗CD19 CAR-T细胞疗法且组织学证实为PMBL的所有患者，这些患者均被纳入全国性DESCAR-T注册中心（NCT04328298），并进行分析。分析患者的基线特征、桥接治疗、毒性、缓解率、PFS和总生存期（OS）³。

02入组人群

69例R/R PMBL患者接受了Axi-cel（n=55）或Tisagenlecleucel（Tisa-cel）（n=14）治疗。中位随访时间为20个月。中位年龄为34岁（其中3例患者年龄超过60岁）。性别比（男/女）为0.9/1。既往治疗线数中位数为2，其中6/69例患者接受过一线治疗（包括一线自体造血干细胞移植（ASCT）），7/69例患者接受过≥4线治疗。在做出治疗决定时，中位分期为II期，中位aaIPI评分为1。58例（84%）患者接受了桥接治疗，包括12例（17%）接受放疗和20例（29%）接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗（表1）^2，3。

表1 患者特征

03疗效结果

在接受Axi-cel治疗的患者中（n=55），最佳总缓解率（bORR）为91%，CR率和部分缓解（PR）率分别为80%和11%。中位随访23个月，2年PFS率为68.7%[95%CI: 57.5%-82%]，中位PFS未达到（图1）。2年OS率为86%[95%CI: 76.2%-96.5%]，中位OS未达到（图2）。实现CR患者（n=44）的2年PFS率为86%[95%CI: 71%- 93.5%]（图3）²。

图1 自首次CAR-T治疗以来的PFS

图2 自首次CAR-T治疗以来的OS

图3 CR患者的PFS

04与疗效相关的因素

在单因素分析中，基线C反应蛋白（CRP）>30mg/L与较低的PFS相关（OR：3.1，p=0.09），基线乳酸脱氢酶（LDH）水平和桥接治疗时的缓解情况与PFS无关（图4）。在接桥接治疗的患者中，免疫检查点抑制剂（ICI）的桥接方案与更好的PFS无关（P=0.61）（图5）^2，3。

图4 自首次CAR-T治疗后的PFS（根据CRP分层）

图5 自首次 CAR-T 治疗后的PFS（根据 ICI 分层）

Axi-cel治疗后复发的患者（n=16），2年OS率为59%（[95%CI : 30%-80%），中位OS未达到（图6）²。

图6 Axi-cel治疗后复发后的结局

05安全性结果

任何等级细胞因子释放综合征（CRS)）的发生率为87%，2%为3-4级CRS，任何等级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率为43%，3-4级ICANS为27%，1例患者（2%）因毒副作用死亡2。

06研究结论

Axi-cel治疗R/R PMBL患者的疗效卓越。桥接治疗时的缓解情况和桥接治疗类型与治疗结局无关。Axi-cel治疗后复发患者的生存极好，提示PMBL的治疗模式正在不断发展。

闫子勋博士点评

PMBL是一种罕见的LBCL亚型。一线免疫化疗后疗效良好¹，80%-90%的患者可以通过一线免疫化疗获得长期生存¹，但仍有部分患者无法通过常规治疗方法获得完全缓解。复发大多发生于治疗结束后2年内¹，对于R/R PMBL患者采用类似DLBCL的二线挽救性化疗方案，获得PR以上疗效者序贯ASCT巩固治疗，3年OS率和无事件生存期（EFS）率分别为68％和65％，然而，对于很大一部分不适合通过这种策略治愈的高危疾病患者，需要采取其他替代策略⁴。

本次大会上公布了一项来自法国的登记研究，这是迄今为止接受抗CD19 CAR-T细胞治疗的R/R PMBL患者中规模最大的一个队列。数据显示，Axi-cel在R/R PMBL患者中显示出极好的疗效，可能比DESCART登记研究的其他LBCL疗效更好⁵。对影响生存结局的因素进行单因素分析时发现，桥接治疗时的缓解情况和桥接治疗类型不影响治疗结局，桥接治疗后缓解不佳的患者也显示出良好的结局。此外，即使是Axi-cel治疗后复发患者也具有极好的生存结局。本研究提示Axi-cel可为R/R PMBL患者的提供新的治疗选择。

专家简介

闫子勋 医生

瑞金医院血液科主治医师，医学博士

上海市科学技术委员会启明星（A类）人才

上海市卫生计生系统优秀青年医学人才

广慈卓越青年计划（A类）人才

主持国家自然科学基金（青年项目），上海市科学技术委员会启明星（A类）人才计划，上海市卫生计生系统优秀青年医学人才计划以及博士点创新基金共4项

主要研究方向恶性淋巴瘤的发病机制、靶向治疗以及免疫治疗在复发难治淋巴瘤中应用。以第一作者/共同第一作者在Nature Genetics、 Molecular Cancer 、Leukemia、Clinical Cancer Research等国际顶尖期刊和血液学权威期刊上发表SCI论文

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