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近年来，免疫及靶向治疗的兴起使血液肿瘤的治疗策略不断更新，以CAR-T细胞疗法为代表的细胞免疫疗法正逐渐改变着血液肿瘤的治疗格局，给患者带来了新的治愈希望，特别是在淋巴瘤领域，取得了较好的成绩。但由于其制备流程复杂、成本高昂，因此，各国研究者都在探索更加“经济、适用”的CAR-T细胞疗法以惠及更多血液肿瘤患者。
2024年第50届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会（EBMT 2024）于4月14日-17日在英国格拉斯哥召开，会议探讨了造血干细胞移植和细胞治疗相关的前沿研究进展。本次EBMT年会全球共有89个国家的近8000余名移植和细胞治疗领域的专家学者参会，并且本次中国参会人数位列世界第八，充分体现了我国在移植和细胞治疗领域的影响力正在不断提高。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授亲赴英国格拉斯哥会议现场，在现场与我们分享了两项床旁制造的靶向CD19 CAR-T治疗复发/难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的研究，一起来看看吧！
01床旁制造的靶向CD19 CAR-T细胞疗法在R/R NHL中的疗效：I期Atalanta-1试验结果
Atalanta-1试验是一项正在进行的床旁（PoC）制造的靶向CD19 CAR-T治疗R/R NHL的I/II期多中心试验。GLPG5101作为新鲜产品用于R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、伯基特淋巴瘤或原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者。第一阶段（Ph1）的主要目标是安全性和确定推荐的II期剂量。第二阶段（Ph2）的主要目标是疗效（客观缓解率[ORR]），次要目标包括PoC生产的可行性、安全性、GLPG5101药代动力学和其他疗效终点。
研究结果
患者基线特征如表1所示，截至2023年9月1日，23例患者（R/R MCL[n=5]，DLBCL[n=7]，FL[n=9]或MZL[n=2]）输注新鲜产品，vein-to-vein的中位时间为7天（范围7-8）；一例患者接受冷冻保存产品，vein-to-vein时间为13天。在Ph1中，由于CAR+ T细胞产量较低，三例患者接受了剂量水平（DL）1而不是DL2。23例患者被纳入安全组。
表1
大多数治疗期间出现的不良事件为1-2级，大多数≥3级不良事件为血液学事件。在Ph1和Ph2中，分别有7例（50%）和3例（33%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS）（表2）；6例（43%，全部为1级）和1例（11%，3级）患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（表3）。
表2
表3
在Ph1中，2例患者发生≥3级感染，4例患者报告了剂量限制性毒性（DL1，n=1；DL2，n=3）。后者包括3例4级中性粒细胞减少症，可通过粒细胞集落刺激因子控制，但不限制剂量增加；1例5级腹腔出血，发生在输注后12天（DL2），由4级弥散性血管内凝血引起，患者有多种合并症。1例持续完全缓解（CR）患者输注后>6个月记录了1例5级尿源性脓毒症。Ph2未发生≥3级感染。
在Ph1中，14例可评估疗效的患者中，12例对治疗有反应（ORR为86%），11例达到CR（CR率为79%）。4例患者在初始缓解后进展：2例CD19阳性复发，1例CD19阴性复发，1例未确诊。DL1的ORR和CR率分别为86%和71%，DL2的ORR和CR率分别为86%和86%。在Ph2中，7例疗效可评估的患者中，6例对治疗有反应（ORR为86%），包括4例CR（CR率为57%）（图1）。通过探索性流式细胞术评估，PoC制造增加了最终产品的早期T细胞表型。GLPG5101在不同剂量中都表现出强劲的扩增能力。
图1
研究结论
正在进行的Atalanta-1研究表明，在使用新鲜产品的情况下，vein-to-vein时间短（中位7天）的PoC制造的CAR-T细胞产品是可行的。GLPG5101的安全性与其他靶向CD19 CAR-T细胞疗法相当。在经过大量预处理的患者群体中，Ph1和Ph2的CR率都较高。
02床旁制造的靶向CD19 CAR-T细胞疗法在R/R CLL（包括Richter转化）中的疗效：I期Euplagia-1研究的结果
Euplagia-1研究是一项正在进行的I/II期研究，该研究探索了PoC制备的靶向CD19/4-1bb CAR-T细胞疗法（GLPG5201）在R/R CLL/SLL（包括Richter转化[RT]）患者中的疗效。既往接受过≥2线治疗（包括BTK抑制剂）的CD19+ R/R CLL/SLL患者符合纳入标准，RT患者的纳入标准与既往线无关。主要目标是安全性和确定推荐的Ph2剂量（RP2D，Ph1）、客观缓解率（ORR，Ph2）。
研究结果
患者基线特征如表4所示，截至2023年9月6日，计划接受Ph1治疗的所有15例患者均以DL1（35×106 CAR+ T细胞，n=6）或DL2（100×106 CAR+ T细胞，n=9）入组。所有入组患者均在PoC制备成功后接受新鲜产品。15例患者中有13例（80%）患者输注，vein-to-vein的中位时间为7天（范围7-14天）。所有患者均被诊断为R/R CLL，9/15例患者为RT。14/15例患者既往接受过BTK抑制剂和/或维奈克拉治疗。高危特征在该人群中普遍存在，筛查时发现：17p缺失3例（23%），TP53突变6例（46%），复杂核型3例（50%），免疫球蛋白重链可变区基因未突变13例（100%）。
表4
大多数治疗期间出现的不良事件为1-2级，大多数≥3级不良事件为血液学事件。7例（47%）患者发生1-2级CRS，无CRS≥3级病例，无ICANS病例。发生了1次剂量限制性毒性（4级中性粒细胞减少），但可控制。未观察到与GLPG5201相关的意外毒性，研究期间无患者死亡（表5）。
表5
在可评估疗效的患者中（n=14），13例患者缓解（ORR为93%）。8例患者经影像学证实CR（CR率为57%）。DL1时ORR和CR率分别为83%和50%，DL2时分别为100%和63%。除1例RT患者外，其余患者均缓解（ORR为89%）；9例RT患者中6例获得CR（CR率为67%）。1例RT患者为难治性CD19阴性。6例接受DL2治疗的RT患者均有效（ORR为100%，CR率为67%）。选取DL2作为RP2D。在分析时，10/13例患者（77%）仍有缓解。未达到中位缓解持续时间（研究的中位随访时间为6个月，范围1-15个月）。3例患者在最初缓解后进展。
图2
研究结论
I期Euplagia-1试验纳入的15例患者的数据表明，vein-to-vein时间仅为7天的PoC制备的CAR-T细胞疗法是可行且有效的。无意外安全信号，无CRS≥3级或ICANS发生。疗效数据令人鼓舞，最佳ORR为93%，CR率为57%，所有达到RP2D的患者均有应答（ORR为100%）。随访正在进行中，Ph2扩展队列将开放。
专家点评
CAR-T细胞疗法作为肿瘤治疗的一种革命性手段，其前景不言而喻，当前，血液肿瘤领域已率先进入CAR-T治疗时代，CAR-T细胞疗法作为新型细胞免疫治疗，具有直接性、协同性及持久性，可调动机体免疫系统，特异性杀伤肿瘤细胞，并持续发挥免疫监视作用，一旦起效生存获益明显。但由于其制备工艺复杂且漫长、价格高昂，使很多患者望而却步，因此如何优化CAR-T生产工艺、缩短制备时间、降低价格与成本一直是该领域更新迭代的关键。上述两项研究探索了床旁制造的靶向CD19 CAR-T治疗R/R NHL和CLL/SLL的疗效，疗效数据均令人鼓舞，安全性可控，并且该工艺将vein-to-vein时间缩短至7天，无需冷冻保存，有望解决传统CAR-T细胞疗法耗时长的关键局限，或将为血液肿瘤患者带来新的契机。
除价格高昂、制备工艺复杂外，目前CAR-T细胞疗法还面临着平衡疗效与安全性、适应症比较集中、靶点扎堆等问题，因此在CAR-T领域仍然存在大量空白需要去突破和创新。当下CAR-T细胞疗法面临的现状是挑战，也是机遇，相信未来这些难题能够逐一被攻破，CAR-T细胞疗法终能够破局，覆盖更多瘤种，惠及更多患者。
马军 教授
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志 总编辑
原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员
原中华医学会血液学分会副主任委员
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