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单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）导致移植物排斥发生率较高，因此需要高剂量的造血干和祖细胞克服免疫屏障。外周血造血干细胞（PBSC）是haplo-HSCT的主要移植物来源，然而高剂量的PBSC似乎与移植物抗宿主病（GvHD）发病率升高和生存率降低有关。随着造血干细胞移植技术的发展和支持治疗水平的不断提高，老年患者进行HSCT的比例逐年增加。医脉通特邀新疆医科大学第一附属医院江明教授接受采访，谈一谈haplo-HSCT在老年血液肿瘤患者的研究进展。

医脉通：您和团队采用高剂量非体外去T细胞外周血造血干细胞（PBSC）作为移植物行减低剂量预处理（RIC）单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）治疗老年急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）患者，研究结果显示，移植物抗宿主病（GvHD）的发生并未增加。您认为是什么原因导致了这一现象？

江明教授：这项研究是基于我们前期的研究结果开展的。上世纪90年代，意大利佩鲁贾医院Aversa教授团队的研究表明，采取体外完全去除T细胞，用纯化的高剂量CD34+细胞作为移植物进行haplo-HSCT治疗恶性血液肿瘤患者可显著降低GvHD的发生，并且植入效果良好，然而，长期的随访发现病毒感染率非常高，导致非复发死亡率（NRM）显著增高，同时恶性血液肿瘤的复发也较高，这项研究引发了对体外去T细胞可行性的思考。据此，我们团队在2005年设计了一个新的移植方案，采用rATG+阿糖胞苷联合BuCy的预处理方案、体外不去T细胞的高剂量外周血造血干细胞（PBSC）作为移植物并将IL-2受体拮抗剂（舒莱）和短程低剂量的糖皮质激素加入到传统的GvHD预防体系中进行MAC-haplo-HSCT治疗年轻的恶性血肿瘤患者，期望这个移植方案可以在较好控制GvHD的情况下达到促进植入的同时减低病毒感染和疾病复发的平衡，初步的研究结果显示确实如此。我们单中心前瞻性的10余年长期研究结果显示，346例患者中205例接受我们独特的MAC-haplo-HDPSCT治疗后，与同期141例接受经典的同胞全相合移植治疗比较疗效相当，急性GvHD发生率不高，同时可能更好地平衡了植入、病毒感染和复发，该研究结果也在2023年65th ASH会议上得到了展示和关注。

基于以上研究结果，我们团队在2013年设计了一项针对老年恶性血肿瘤患者以及体能状态很差的年轻患者的RIC-haplo-HDPSCT治疗方案，研究结果显示，高剂量体外不去T细胞的PBSC作为移植物的RIC-haplo-HSCT方案的确适合此类患者、特别是对于高危复发难治性急性髓系白血病（AML）和MDS老年患者。2023年5月，我们团队在《Transplantation and Cellular Therapy》（原BBMT）杂志上发表了该方案的研究结果，这项研究纳入47例患者，研究结果显示该方案的GvHD发生率与其他方案的相当，患者总体生存情况良好。

RIC-haplo-HDPSCT治疗老年患者，我们使用如此高剂量的体外不去T细胞PBSC作为移植物，GvHD的发生并未增加，考虑和以下因素有关：首先使用了足量的rATG体内选择性去T细胞，即10mg/kg(每日2.5 mg/kg用4天)，在这个独特体系中是不能减量的，rATG是防治GvHD的重要药物，其在体内的半衰期较长，能够长期有效选择性清除T淋巴细胞；其次更重要的还有在经典的GvHD预防方案中加入了舒莱和短程低剂量地塞米松；最后是采用的RIC预处理方案。此外，我们认为可能还有输注的高剂量CD34+细胞（中位剂量为8×10⁶/kg左右）本身可能通过MDSC及“veto”效应等在降低GvHD也可能起到了积极的作用。

医脉通：近期，您和团队建立了老龄小鼠非清髓性haplo-HSCT后急性GvHD模型。首先想请您谈谈，基于怎样的背景建立了该模型？在该模型建立过程中，遇到了哪些困难，您和团队是怎样克服的？

江明教授：在2023年底，我们团队构建了老龄小鼠非清髓性单倍体外周血造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病模型（后面简称老龄小鼠RIC-haplo-PBSCT aGvHD模型），这也是国内外构建的首个老龄小鼠RIC-haplo-PBSCT aGvHD模型，该动物模型的构建对不同方案治疗老年患者后aGvHD的发生情况及其病理生理学与分子机制等等的研究至关重要，该研究于2024年2月在《中华医学杂志》上发表。通过构建老龄小鼠RIC-haplo-PBSCT aGvHD模型，为更好地研究与防治老年患者haplo-HSCT、特别是我们独特的RIC-haplo-HDPSCT方案治疗后的aGvHD提供理论与实验依据、同时在该模型的基础上对于研究老年患者的其他问题具有重要意义。

在该模型构建中，我们使用了10个月以上的老龄小鼠，这相当于人类的60-70岁，这些小鼠的身体状态较差，在探索的过程中我们面临着许多困难，例如确定射线源和剂量、不同小鼠品系等选择，我们克服了小鼠PBSC难于采集的问题，不断观察采用不同剂量射线照射的效果以及监测GvHD建立和存活情况等等诸多指标。另外，这项工作是在新冠疫情期间开展的，整个研究历时近两年才取得成功。当然，我们仍需进一步完善和改进该模型，并希望在今后的研究中能够验证其可靠性和可重复性。

医脉通：haplo-HSCT为许多缺乏HLA匹配供体的患者提供治愈的机会，且效果逐步得到广泛认可。haplo-HSCT在恶性血液肿瘤患者中还有哪些问题有待解决？您对其未来的发展有何看法？

江明教授：目前在国际上主流的haplo-HSCT移植方案主要有两种，其中一个是北京方案，即主要基于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和rATG的haplo-HSCT移植方案，由黄晓军院士在本世纪初开创，在全球范围内拯救恶性血肿的患者做出了巨大的贡献。黄院士凭借此项卓越的成就，还在今年的美国的CIBMTR组织中获得了国际大奖，受到了国际同行高度认可和赞赏；另外一个就是来自美国的后置环磷酰胺（PTCY）“巴尔的摩方案”。haplo-HSCT的成功使得几乎每个患者都能找到合适的供者，大大提高了他们的救治机会，特别是对于高危和难治复发的恶性血液肿瘤患者。此外，haplo-HSCT在治疗其他非恶性血液肿瘤疾病，如重型再生障碍性贫血等也取得了良好的效果。然而，目前仍然存在许多需要优化、补充和进一步探索的问题，尤其是在老年患者中的应用。黄院士团队已经开始在这个方向进行研究，并带领全国范围内的医院进行多中心相关研究工作。自2013年起我们团队也开始探索haplo-HSCT治疗老年患者如何取得更好的疗效和更高质量的生存。我们希望一方面患者不仅能够活下来，而且还能够活得好；另一方面对于那些haplo-HSCT后仍然面临复发的患者（约有20%-30%的患者仍存在移植后复发的风险），进一步研究如何降低复发。总之，在haplo-HSCT研究方面，特别是治疗老年恶性血肿瘤患者中，仍然有很多问题需要探索，我们对未来充满期待。

江明 教授

主任医师，教授，博导

新疆医科大学第一附属医院血液病中心主任、新疆维吾尔自治区血液病研究所所长

中国老年学会第二届血液学会副会长

中国医师协会血液科医师分会第五届委员会常务委员

中华医学会第十一届血液学分会委员

CSCO中国自体造血干细胞移植工作组副组长

新疆免疫学会理事长

中国老年医学学会血液专科分会第一届常务委员

中国医疗保健国际交流促进会血液学分会第一届常务委员

中华骨髓库第八届专家委员会委员

新疆医学会第四届血液专业委员会主任委员

长期从事内科血液病专业的医教研工作，有着丰富的临床实践经验，尤其是在造血干细胞移植方面的临床与基础研究取得了较好成绩；2005年曾在法国贝桑松大学附属中心医院血液科进行临床研修，获得多项国家及省部级基金项目资助和自治区级科研奖励，在国内外杂志发表论文100余篇。

担任《中华血液学杂志》《临床血液学杂志》及《国际输血及血液学杂志》等杂志的编委，《Frontiers in immunology》和《Frontiers in oncology》杂志的审稿专家，《Annals of Hematology》杂志的特约审稿专家。

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