初治CLL研究：ELEVATE-TN 5年随访结果，
ELEVATE-TN是一项III期、全球多中心、随机、开放标签的研究，比较阿可替尼（A）±奥妥珠单抗（O）和O＋
研究将患者随机分为A+O、A或O+Clb三组，O+Clb组进展的患者可以交叉到A组继续单药治疗。中位随访58.2个月后，60个月的估计PFS率分别为：A+O 84%、A 72%、O+Clb 21%；A+O比A单药继续展现出更优的PFS获益（HR: 0.51, P=0.0259）；A±O组中位PFS均未达到（NR），O+Clb中位PFS为27.8个月。A+O组相对于O+Clb组，其60个月 OS率呈现出统计学意义的提升（90% vs 82%，HR: 0.55, P=0.0474）。
安全性方面，A+O、A单药两组间的AE相似，且与既往报道结果一致，没有发现新的不良事件。
通过5年的长期随访数据可见，阿可替尼无论是单药还是联合奥妥珠单抗，均显著提高了CLL患者的生存获益。
复发难治CLL研究：ASCEND 4年随访结果，阿可替尼对比IdR/BR方案治疗复发难治CLL，42个月PFS率为62%
ASCEND研究是一项III期、多中心、随机、开放标签研究，比较阿可替尼（Acala）对比Idelalisib（Id）+
两组患者中位随访时间相似，Acala 46.5个月，IdR/BR 45.3个月。阿可替尼组的PFS显著优于IdR/BR组（42个月PFS率：62% vs 19% P<0.0001；中位PFS：未达到vs 16.8月），单独与IdR或BR对比，阿可替尼仍然保持优势（42个月PFS率：Acala 62% vs IdR 23% vs BR 5%；中位PFS：未达到vs 16.2月vs 18.6月）。这种显著优势也体现在高危亚组中，del(17p)患者（3年PFS率：Acala 67% vs IdR/BR 6%，P<0.0001；中位PFS：未达到vs 13.8月），IGHVumut患者（3年PFS率：Acala 59% vs IdR/BR 17%，P<0.0001；中位PFS：未达到vs 16.2月）。42个月的OS率：Acala 78% vs IdR/BR 65%（P=0.0783）。两组ORR相似，分别为Acala 83% vs IdR/BR 84%。
安全性方面，AE导致23%的Acala组、67%的IdR组和17%的BR组患者停药。临床关注的AE（acala vs IdR/BR）包括任意级别房颤/扑动（8% vs 3%）、任意级别高血压（8% vs 5%）、任意级别大出血（3% vs 3%）和3级感染（29% vs 29%）。
长达4年的随访表明，阿可替尼保持了优异的疗效和良好的安全性，为其在R/R CLL患者中长期持续使用提供了坚实的证据。
伴高危遗传因素CLL汇总分析显示，无论初治还是复发难治，阿可替尼均可显著改善高危患者的生存
本届EHA会议上一项对于阿可替尼治疗CLL的研究中伴高危遗传因素患者的数据的汇总分析以壁报形式发表。数据来自于3项初治CLL临床研究（ELEVATE-TN、CL-001 [TN cohort]、CL-003），以及3项复发难治CLL临床研究（ASCEND、ELEVATE-RR、CL-001 [R/R cohort]）。高危定义为del(17p)和/或TP53突变[del(17p)/TP53m]、未突变的IGHV（uIGHV）或复杂核型（CK,≥3个
初治患者中位随访47.3个月，含Acala的方案治疗后，伴del(17p)/TP53m的患者中位PFS未达到（NR）；A和A+O组患者的48个月的PFS率相似（分别为76%和77%，图A）。伴uIGHV患者中位PFS未达到（NR），A和A+O组患者的48个月的PFS率相似（分别为84%和86%，图B）。
复发难治患者中位随访44.0个月，del(17p)/TP53m和uIGHV患者的中位PFS分别为38.6个月和46.9个月，36个月PFS率分别为54%和65%（图C）。
结果表明在中位随访近4年时，基于Acala的治疗方案疗效获得了很高的PFS率，伴高危遗传因素的CLL患者可以从Acala的治疗中长期获益。
随机对照试验的荟萃分析显示，阿可替尼具有良好的安全性
本次EHA会议报告两项系统综述和荟萃分析，分别评估CLL患者使用阿可替尼发生心脏不良事件风险，以及治疗CLL相关的感染风险。两项分析均纳入三个III期RCT研究的共1362例患者进行分析（ELEVATE-TN、ELEVATE-RR、ASCEND）。
心脏不良事件方面，与对照组相比，阿可替尼不增加任何级别的心脏不良事件（RR 1.06; 95%CI 0.84 - 1.34）。不增加房颤风险（RR 0.85;95%CI 0.57-1.26）、室性心律失常和
感染不良事件方面，上呼吸道感染（URTI）是报道最多的感染类型。进一步的感染类型分析，阿可替尼的URTI明显低于对照组（RR 0.76; 95%CI 0.61 - 0.96;P = 0.02）。与对照组相比，≥3级URTI、肺炎（任意级别）、3级肺炎或败血症发生率无差异。使用阿可替尼方案的患者病毒感染或真菌感染风险没有增加（RR 0.76; 95%CI 0.32 - 1.81;P=0.53）。与对照组相比，阿可替尼组因感染而停止治疗的比率显著降低（RR 0.53;95% CI 0.33 - 0.87;P = 0.01），阿可替尼治疗组的患者发生感染的相对风险显著更低。
专家点评：阿可替尼是CLL/SLL、MCL值得信赖的治疗选择
作为全球第一款获批的新一代BKTi，阿可替尼在本届ASCO和EHA会议上报道了两个关键III期研究的更新的长期随访结果。初治CLL研究ELEVATE-TN随访5年，阿可替尼联合组PFS率可达84%，同时数据提示阿可替尼联合奥妥珠单抗对比阿可替尼单药的PFS更优，且有统计学意义。这与此前阿可替尼相关基础研究（不抑制CD20的ADCP ADCC作用）以及Meta分析结果（A+O方案的PFS优于I+O、V+O方案）是一致的。
复发难治CLL研究ASCEND随访4年，42个月PFS率为62%，显著高于免疫化疗以及同为BCR通路抑制剂的IdR方案。在高危亚组中，3年PFS率也显著优于对照组。伴高危遗传学因素患者（17p-/TP53m uIGHV）的汇总分析也展现出阿可替尼对于此类不良预后因素的克服能力。正是基于这些优异数据，NCCN CLL指南将阿可替尼±奥妥珠单抗作为初治CLL、阿可替尼单药作为复发难治CLL的首选推荐。同样的，在2022年《CSCO恶性血液病诊疗指南》的CLL章节，在初治和复发难治CLL中均做出推荐，同时基于阿可替尼在MCL上的相关数据，在《CSCO 淋巴瘤诊疗指南》的MCL章节，也与其它BTKi一起作为复发难治MCL的I级推荐。
此外，本次大会报道的对于阿可替尼研究中不良事件的荟萃分析则表明，阿可替尼相比对照组不增加心脏不良事件，不增加感染风险，因感染而停止治疗的比率更低，这一数据提示长期使用阿可替尼患者耐受性良好，副作用可管理。除以上相关报道外，阿可替尼在EHA大会上还有治疗华氏巨球蛋白血症（WM，2期多中心、单臂）以及边缘区淋巴瘤（MZL，2期多中心、开放标签）的相关结果更新。
一直以来，阿可替尼的多个国际多中心的临床研究持续报道重要数据，为新一代BTKi的长期使用积累了丰富的循证医学证据，为CLL/SLL、MCL的治疗提供了有力的武器，期待阿可替尼在中国早日上市，造福更多中国的淋巴瘤患者。
金洁 教授
浙江大学医学院附属第一医院
浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
浙江大学医学院血液学教研室主任
卫生部国家临床重点学科-浙医一院血液科学科带头人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
浙江省卫生厅重点支撑学科血液学科带头人
享受国务院特殊政府津贴
全国卫生系统先进工作者
中华医学会血液学会第7、9届常务委员
中华医学会血液学分会红细胞疾病学组副组长
中国实验血液学会常务委员
中国女医师协会血液学专委会主任委员
中国抗癌协会血液病转化专委会主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）抗白血病专委会副主任委员
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