近日，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）王兴兵教授团队的一项关于表达白介素-10（IL-10）的靶向CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞（META 10-19）治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）的Ⅰ期临床研究成果发表于The Lancet Haematology，该研究为优化CAR-T细胞疗法提供了新的潜在策略，也为R/R B-ALL患者的治疗带来了新的希望。

CAR-T细胞疗法的问世极大改善了R/R B-ALL患者的临床结局，但临床中由CAR-T细胞功能障碍引发的治疗耐药和缓解后复发问题，仍是亟待突破的诊疗瓶颈。IL-10虽传统上被认为是抑制过度炎症的免疫抑制性细胞因子，但已有研究证实其可通过促进耗竭CD8+T细胞增殖、增强细胞毒性功能并诱导记忆表型形成，在抗肿瘤免疫中发挥免疫增强作用。

基于此，王兴兵教授团队研发了IL-10修饰的CD19 CAR-T细胞META 10-19，并开展了针对该疗法的人体Ⅰ期临床试验，旨在评估其在R/R B-ALL患者中的安全性和疗效。

该研究为开放标签、单臂Ⅰ期临床试验，于中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）开展，研究入组3~70岁、经WHO第5版造血与淋巴组织肿瘤分类确诊为R/R B-ALL、流式细胞术证实CD19表达阳性且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~1分的患者。

研究于2023年5月至2024年7月共纳入15例患者完成外周血采集，其中12例最终接受META 10-19输注并纳入分析，患者中位年龄为48岁，均为中国籍，58%为男性，中位随访时间为12.5个月。研究中患者先接受氟达拉滨联合环磷酰胺的淋巴细胞清除方案，后单次静脉输注META 10-19，剂量为0.1×10⁶或0.2×10⁶ CAR-T细胞/kg，研究主要终点为疗法的安全性和临床活性。

①安全性：无治疗相关死亡，重度毒性未出现

从安全性结果来看，META 10-19展现出可控的安全特征，未出现治疗相关死亡病例，也无患者因毒性停药。该疗法最常见的3级及以上不良事件为血液学毒性，12例患者均出现该类毒性，其中中性粒细胞减少发生率为100%、贫血83%、血小板减少83%，但所有4级血细胞减少患者均在输注后3个月内恢复。

免疫效应细胞相关毒性方面，92%的患者出现1~2级细胞因子释放综合征（CRS），无3级及以上该类毒性发生，且未出现任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。此外，50%的患者出现免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS），但均为轻中度，经糖皮质激素等干预后症状均恢复，整体未观察到研究方案定义的严重不良事件。

研究还确定0.1×10⁶ CAR-T细胞/kg为该疗法的最大耐受剂量，为后续临床剂量选择提供了关键依据。

②疗效：3个月总缓解率为100%，生存数据表现良好

疗效层面，META 10-19在低剂量下展现出良好的抗白血病活性。输注后1个月，12例患者均实现临床缓解，总缓解率（ORR）达100%，其中33%的患者达到完全缓解（CR），42%达到伴血液学不完全或部分恢复的完全缓解，25%达到形态学无白血病状态；输注后3个月，患者ORR仍维持100%。

微小残留病（MRD）评估显示，无论淋巴细胞清除前肿瘤负荷高低，患者在输注后1个月均实现MRD阴性，其中淋巴细胞清除前存在费城染色体的7例患者中，86%在输注后1个月实现费城染色体阴性。

生存数据方面，中位随访12.5个月时，患者的中位无复发生存期（RFS）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）均未达到；在随访超过6个月的11例患者中，6个月RFS率和EFS率均为91%，6个月OS率达100%。值得注意的是，淋巴细胞清除前骨髓原始细胞比例＜5%且无髓外病变的患者未出现复发病例，部分高肿瘤负荷患者也实现了持久缓解，提示该疗法在不同肿瘤负荷的R/R B-ALL患者中均有潜在疗效。

③机制：扩增动力学强劲，IL-10促进CAR-T细胞扩增

研究还发现，META 10-19具有强劲的体内扩增动力学，IL-10的表达模式与CAR-T细胞扩增动力学高度相关，验证了IL-10对CAR-T细胞扩增的促进作用，这也是该疗法能实现高缓解率的重要生物学基础。

同时，研究也观察到部分患者出现早期B细胞恢复的情况，团队推测这可能与META 10-19长期持存性较低相关，或可能增加部分患者的复发风险，提示临床中需对接受该疗法的患者进行密切监测并及时给予巩固治疗。

作为评估IL-10修饰靶向CD19 CAR-T疗法治疗R/R B-ALL的人体临床试验，该研究证实了META 10-19在低剂量下的可控安全性和良好抗白血病活性，也验证了IL-10基因工程改造作为优化CAR-T细胞疗法策略的可行性。该疗法通过增强CAR-T细胞扩增能力和精细调控细胞因子，解决了传统CAR-T疗法的部分核心缺陷，为下一代细胞疗法的研发提供了重要范本。

当然，该研究也存在一定的局限性，如样本量较小、为单臂研究设计、入组人群均为中国患者，研究结果的外推性有待进一步验证，且需要更长时间的随访来监测疗法的长期安全性和复发情况。

未来，相关研究团队将扩大入组样本量、延长随访时间，并开展多中心研究，同时对比IL-10修饰CAR-T疗法与传统CAR-T疗法的临床结局。此外，团队还将探索优化淋巴细胞清除方案以充分发挥该疗法的细胞扩增潜力，甚至尝试将该疗法拓展至实体肿瘤的治疗领域。

总体而言，这项研究为R/R B-ALL的治疗提供了新的潜在方案，也为细胞免疫疗法的优化和创新开辟了新的方向，其研究成果对血液肿瘤临床诊疗和细胞疗法研发均具有重要的参考价值，期待后续更大规模的临床研究能进一步验证该疗法的疗效和安全性，为更多血液肿瘤患者带来福音。