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淋巴细胞疾病是目前国内外血液学界发展最蓬勃的领域之一，近年来从疾病的发病机制到靶向及免疫治疗等都取得了骄人的成绩。为了促进国内及国际间同行的交流，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会于2021年4月16-18日召开。此次会议特别邀请国内外知名专家做精彩演讲，主题涵盖淋巴细胞疾病的多个方面。医脉通本次大会上有幸邀请到南京医科大学第一附属医院徐卫教授，就BCL-2抑制剂在慢性淋巴细胞白血病中的使用现状和耐药相关研究进展进行分享。

徐卫 教授 

教授、主任医师、博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中国女医师协会血液专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书

江苏省医学会血液学会副主任委员

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员

江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员

江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

南京市血液学会副主任委员

《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委

医脉通：BCL-2抑制剂是目前血液肿瘤领域备受关注的药物，其中BCL-2抑制剂维奈克拉已在国内获批治疗急性髓系白血病（AML）。除已经获批的AML外，BCL-2抑制剂在其他血液肿瘤中的使用现状如何？

徐卫教授：

BCL-2抑制剂是近期血液肿瘤领域的热点话题，目前BCL-2抑制剂已在多个临床研究中展现出较好的疗效，其中代表性的药物为维奈克拉。相关研究显示：维奈克拉可使慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，包括携带del(17p)和复杂核型的高危患者，达到持久和深度的缓解。目前FDA已批准维奈克拉联合抗CD20单抗作为CLL的标准治疗方案之一。

维奈克拉的获批基于III期CLL14研究的结果。该研究对比了维奈克拉联合抗CD20单抗奥妥珠单抗和苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗在存在合并症的初治CLL患者中的疗效。该研究中位随访39.6个月时，维奈克拉组的3年无进展生存（PFS）率达到81.9%，优于苯丁酸氮芥组49.5%的3年PFS率；维奈克拉组的外周血微小残留病（MRD）阴性率也更高（76% vs 35%）。

除CLL14研究外，III期MURANO研究也展现出了维奈克拉在CLL中的出色疗效。该研究对比了维奈克拉联合利妥昔单抗和苯达莫司汀联合利妥昔单抗在复发难治CLL患者中的疗效。中位随访59个月时，维奈克拉组PFS率更高（53.6% vs 17%）。亚组分析显示，对于具有TP53突变的CLL患者，维奈克拉联合方案同样展现出了更出色的疗效。

此外，BCL-2抑制剂的联合方案在其他血液肿瘤中也展现出了较好的治疗前景。II期CAVALLI研究探索了BCL-2抑制剂联合标准R-CHOP方案在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中的疗效，研究结果显示：对于具有BCL-2易位的患者，该联合方案可改善疗效。

医脉通：耐药也是BCL-2抑制剂临床治疗CLL过程中常见的问题，能否请您介绍一下如何应对BCL-2抑制剂的耐药？针对BCL-2抑制剂的耐药，目前有哪些值得关注的研究进展？

徐卫教授：

BCL-2抑制剂在CLL中的耐药可能和疾病本身存在关联。对于存在BAX/BAK缺失、TP53功能缺失的CLL患者，BCL-2抑制剂的疗效较差。部分患者接受BCL-2抑制剂治疗后BCL2基因出现的G101V突变也会导致耐药。此外，信号通路上的抗凋亡蛋白高表达也与BCL-2抑制剂的耐药存在关联。

目前相关研究也对CLL患者BCL-2抑制剂耐药后的治疗选择进行了探索。MURANO研究Ib期临床试验中，4例CLL患者在维奈克拉停药后出现疾病进展，其中3例患者再次接受维奈克拉治疗后达到缓解，2例患者获得持续缓解。MURANO研究III期临床试验中，11例患者同样在疾病进展后再次接受维奈克拉治疗，其中6例患者获得缓解，客观缓解率（ORR）达到55%。对于BCL-2抑制剂耐药的患者，再次启用BCL-2抑制剂是可行的治疗选择。

BTK抑制剂、PI3K抑制剂对于BCL-2抑制剂耐药的CLL患者同样是可选的治疗药物。国际多中心回顾性研究显示，BTK抑制剂是BCL-2抑制剂耐药的CLL患者最常用的后续治疗药物。对于未接受过BTK抑制剂治疗的CLL患者，预计中位PFS可达32个月。PI3K抑制剂在这部分患者中的疗效相对逊色，相关研究显示：对于未接受过PI3K抑制剂，对BCL-2抑制剂耐药的CLL患者，使用PI3K抑制剂的ORR为46.9%；中位随访5个月时，中位PFS达到5个月。

细胞治疗也是CLL患者BCL-2抑制剂耐药后可行的治疗选择。多中心回顾性研究显示：复发难治CLL患者接受异基因造血干细胞移植后2年总生存（OS）率达到82%，2年PFS率达到60%。另一项研究探索了嵌合抗原受体细胞免疫疗法（CAR-T）在复发难治CLL患者中的疗效，研究结果显示：CAR-T治疗复发难治CLL的ORR达到66.6%，33.3%的患者达到完全缓解（CR）。

但对于经过多次治疗，在BCL-2抑制剂治疗后发生疾病进展的CLL患者，目前没有证据支持再次使用化疗或免疫治疗。对于从未接受过化疗或免疫治疗的复发难治CLL患者，再次使用传统化疗或免疫治疗的效果，目前尚无研究涉及。对于这一类患者，若伴有IGHV突变，可以考虑使用化疗或免疫治疗。

目前关于BCL-2抑制剂的耐药机制的研究仍相对粗浅，期待未来随着BCL-2抑制剂的广泛应用，进一步深入探索BCL-2抑制剂的耐药机制，寻找出更加适合BCL-2抑制剂耐药患者的治疗选择，为这部分患者带来获益。

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