原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的原发结外侵袭性淋巴瘤，约95%的PCNSL病理类型为弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL），其病程通常呈侵袭性，预后差。PCNSL因其疾病的复杂性和治疗手段的局限性，现有一线治疗效果仍不尽如人意。为此，血液肿瘤领域的专家们多年来一直致力于探索治疗PCNSL的最佳治疗方案，以期进一步延长患者的生存期。

中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授带领的团队，数十年来一直专注于淋巴瘤治疗领域，不断提出有价值的创新想法和临床科研思路并加以实施。目前，一批高水平的淋巴瘤创新临床研究项目正在中山肿瘤防治中心肿瘤内科开展。

此次CSCO年会期间，王潇潇教授特别受邀于2020年9月26日至上海主会场创新专场口头汇报了由黄慧强教授牵头发起的一项伊布替尼联合甲氨蝶呤、替莫唑胺方案（MIT）一线治疗中国原发中枢神经系统淋巴瘤患者的II 期多中心创新临床研究。

研究背景

① 原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的原发结外侵袭性淋巴瘤，90~95%的PCNSL病理类型为DLBCL¹

② PCNSL侵袭性强，复发率高，预后差，迫切需要探索有效的治疗手段

现有以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的一线治疗方案，难以平衡疗效与安全性，生存获益仍有待提高^2,3

B细胞淋巴瘤的常用治疗药物CD20单抗无法有效透过血脑屏障，治疗PCNSL存在一定局限性^4,5

③ 先前临床研究显示替莫唑胺能够较好通过血脑屏障，对CNSL具有一定疗效⁶

④ 新近研究发现靶向BCR信号通路的BTK抑制剂伊布替尼对PCNSL显示出良好抗肿瘤活性

基础研究显示PCNSL肿瘤组织中存在BCR信号通路过度活化⁷

BTK抑制剂伊布替尼可透过血脑屏障有效抑制BCR通路，发挥治疗作用^7,8

临床研究显示，伊布替尼单药及联合方案治疗复发/难治PCNSL可提高有效率，联合治疗ORR和CR分别达到89%和67%⁸

⑤ 基于此，本研究计划采用伊布替尼联合甲氨蝶呤(3.5g/m²)、替莫唑胺一线治疗PCNSL期望能够进一步提高初治PCNSL患者的缓解率，延长缓解持续时间，改善生存

研究目的

本研究的主要目的是评价MIT方案一线治疗PCNSL时的疗效及安全性。

期望为PCNSL患者提供一种新的有效且耐受性良好的治疗方案，延长患者生存，提高患者生活质量。

研究设计

本研究为一项干预性、多中心、II期研究，预计入组33例受试者。

主要入组标准

18-70岁；

研究中心组织病理学确诊为PCNSL；

既往未接受过任何治疗；

按照PCNSL(IPCG2005)1疗效评价标准至少有一个可测量病灶；

ECOG评分＜2分

MIT方案治疗流程

M：甲氨蝶呤: 3.5g/m²，静滴 6h，d1/周期，C1-4

 I ：伊布替尼: 560mg，口服，1/d, 持续治疗至PD/毒性无法耐受（联合治疗期间，于MTX治疗后第 5 天或MTX正常清除后[48h 血药浓度正常]开始给药以减轻治疗毒性）

T：替莫唑胺: 150mg/m²，口服，d1-5/周期，C1-4

研究终点

主要终点：

MIT方案一线治疗PCNSL时的疗效及安全性

疗效终点：根据IPCG(2005)标准⁹评估的总缓解率(ORR)「完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)」

安全性：不良事件发生率、类型、严重程度、持续时间等「根据NCI-CTCAE（5.0版）分级」

次要研究终点：

MIT方案一线治疗 PCNSL患者的：

缓解持续时间（DOR）

无进展生存期（PFS）

总生存期（OS）

探索性研究终点：

二代测序（NGS）方法检测肿瘤组织、血和脑脊液里的肿瘤特有突变基因

评价特有突变基因与本研究近期疗效、远期生存的相关性

研究信息

主要研究者（PI）：黄慧强，中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科

协调研究者（SUB-I）：王潇潇，中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科

伦理审批：研究已获中山大学肿瘤防治中心伦理委员会批准

研究注册信息详见：https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04514393

研究预计启动时间：2020年12月

专家简介

黄慧强 教授

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心大内科副主任

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国老年保健协会主委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

王潇潇 教授

副主任医师  医学博士

中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

参考文献

1. Curr Hematol Malig Rep.2014;9(3):243-53.

2. Neuro Oncol. 2009 Apr;11(2):211-5.

3. J Clin Oncol. 2000 Sep;18(17):3144-50.

4. Blood. 2003;101(2):466-8

5. Lancet Oncol. 2019 ;20(2):216-228

6. Cancer Med. 2019 ;8(4):1359-1367

7. Cancer Discov. 2017 ;7(9):1018-1029

8. Blood. 2019;133(5):436-445

9. J Clin Oncol. 2005;23(22):5034-43

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