[AHA2012]CSL-112可增加人体胆固醇逆转运
2012-11-15
来源：医脉通
在美国心脏协会（AHA）2012科学会议上，关于新型载脂蛋白A1（apoA1）配方CSL-112（澳大利亚维多利亚州CSL实验室）的原创性临床研究证实，CSL-112是早期阶段快速提高胆固醇逆转运的关键生物标志物。因此，它被定位成一种新的治疗方法来迅速降低动脉粥样硬化负担，从而尝试减少ACS之后最初几天里的心血管事件。
CSL-112是载脂蛋白A1（apoA1）的一种重组形式，HDL的主要成分，来源于人血浆，CSL重组形成HDL微颗粒以适于运输。因为天然HDL的功能就是促进胆固醇的流出/逆转运（从组织中清楚胆固醇，比如心室壁，随后运输到肝脏以从体内清除），其带给我们的希望就是能够借助于它来迅速升高HDL含量水平，CSL-112将迅速减少负载胆固醇的斑块，从而有利于心血管事件（的降低）。
CSL-112的2期试验目前正在稳定的冠状动脉疾病患者身上进行，同时对ACS病人的2b期研究也正在计划中。
“速度是一个大问题”
CSL实验室Samuel Wright博士接受记者采访时评论道：“这一想法是在ACS事件之后迅速给予CSL-112一系列2小时的静脉输注。在这一段非常高的风险时期内，这是一种紧急状态下的紧急治疗方法。”接着他又补充道：“在ACS之后的起初30天内，继发MI的风险非常高。速度是一个大问题。我们需要采取迅速的治疗方法。给予2小时的CSL-112输注可以立即起效，可以在2小时内实现载脂蛋白A1的一个100%的升高。而相比之下，烟酸在8周之后也仅仅使apoA1升高了3%。”
在上周的美国心脏病协会（AHA）2012年度科学会议上，来自CSL的研究人员呈现了两项CSL-112的1期研究，结果显示这一产品（CSL-112）诱导胆固醇从巨噬细胞外流至血浆，这是胆固醇逆转运的第一步。
早期提高HDL治疗未显现出任何心血管事件的减少，尽管继此之后，现在围绕HDL领域有很多怀疑，但CSL提示并非所有形式的HDL都可以一样有效地促进胆固醇的逆转运，并且借助胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂（torcetrapib和dalcetrapib）所形成的HDL就目前测试来看，或许并不能像CSL-112那样能有效地促进胆固醇的流出。
Nissen：“一个非常合理的假设”
俄亥俄州Cleveland诊所的Steve Nissen博士认为，CSL是一种与我们之前所见到的其他升高HDL的药物不同的方法，在这种方法中，输注了更少量的prebeta-HDL。与α-HDL会增加烟酸和CETP抑制剂不同，prebeta-HDL没有载满胆固醇，因此就有了这样的理论：它（prebeta-HDL）有更大的潜能可以从动脉粥样硬化斑块中装载胆固醇。
尽管Nissen相信这是“一个非常合理的假设”，但他同时也警示说“通向地狱的道路上也铺满了生物合理性。”他指出目前的1期研究显示胆固醇逆向转运措施上发生了重大变化，这是非常令人鼓舞的，但这些都仍旧是替代终点，并不能预示着一种药物的最终成功。
HDL升的“更高、更快”
在AHA的新闻发布会上，澳大利亚维多利亚州CSL实验室的Andreas Gille博士指出增加胆固醇的外排能力最近已被证实可以降低MI风险。他们在之前的体外研究中已经证实CSL-112是胆固醇一种有效的受体。现在也证实它在人类身上也是有效的，CSL-112可以比之前其他任何治疗都能够更高更快地升高HDL的含量水平。
在AHA会议上呈现的一项试验当中，57位健康的志愿者给予单次输注CSL-112，剂量水平在5-135mg/kg不等。而后化验志愿者的血样，结果显示HDL胆固醇、prebeta1-HDL，以及从巨噬细胞排出胆固醇的能力与剂量呈正比增加。最高剂量输注CSL-112者prebeta1-HDL增加了3600%，同时总胆固醇排出增加270%。apoB、非HDL胆固醇，以及非HDL甘油三酯的含量水平没有变化。
在第二项安慰剂对照研究当中，共有36例健康对象参与，研究设3个剂量方案：四每周一次输注3.4g，四每周一次输注6.8g，以及八每周两次输注3.4g。结果显示输注CSL-112可以立即引起胆固醇排出能力、血清中prebeta1-HDL和HDL的大幅增加。Prebeta1-HDL的量升高达到20倍。对于所有这三种方案，所有生物标志物的反应都呈剂量依赖性，且在第一次和最后一次输注后都有类似的改变幅度和时间进程。输注后24-48小时HDL增加达到峰值，但在72小时后依然维持这一抬高水平。结果显示，与单次输注CSL-112相比，多次输注可能更大程度地排出胆固醇，研究人员说。
安全数据
有关CSL-112的安全数据将被密切审查，因为之前所研究的一种产品——CSL-111，已经由于其肝毒性而停产。公司表示他们已经重新生产新产品——CSL-112，将不太可能再会引起肝脏问题。
在36例患者参与的研究中，未见报道有与治疗相关的严重不良事件。总体来看，安慰剂组和CSL-112治疗组各报道至少1例不良事件，在各组中所占的比例类似。最常见的不良事件就是血管穿刺部位血肿（36例对象中出现18例），给予CSL-112或安慰剂的对象中报道比例所占类似。在CSL-112治疗组，观察血清生化、血液，以及尿液参数未见有显著临床意义的异常。此外，血小板功能、生命征象或ECG也没有显著的改变，同时也没有CSL-112致免疫性的证据。
研究人员总结道：“这是第一次临床研究来评估重复剂量的CSL-112，研究证实健康对象每周一次或两次的输注具有可接受的安全性，同时（研究所得的）药物代谢动力学资料也足以保证未来进一步在患者中的研究测试。”
AHA会议上呈现的第三项研究报道显示CSL-112具有抗炎的性质，这一特性对于减少心血管事件也需是有益的。在使用人血液所做的体外研究当中，CSL-112引起单核细胞和中性粒细胞二者细胞间粘附分子（ICAM-1）（CD54）表达的强烈抑制，同时CSL-112也抑制促炎性细胞因子（TNFα，IL-1β和IL-6）、趋化因子（IL-8，T细胞激活分泌调节因子（RANTES）和巨噬细胞炎性蛋白1β [Mip-1β]）的分泌。
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