肥胖和2型糖尿病（T2DM）在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中较为普遍。肥胖在HFpEF和T2DM的发生发展中起着重要作用；T2DM与不良的血液动力学、临床特征相关，患者病情更严重，症状负担更大，功能状态更差。目前，针对T2DM合并肥胖相关的HFpEF尚无获批的治疗药物。司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，已被证明可以减轻肥胖和超重患者的体重，对心脏代谢风险因素有良好影响，并显著降低高危患者的主要心血管不良事件（MACE）风险。既往研究发现，对于无T2DM的HFpEF合并肥胖患者，与安慰剂相比司美格鲁肽能够更大程度地减轻心衰相关症状和身体限制，减轻体重，改善运动能力。对于合并T2DM患者，司美格鲁肽是否具有同样的治疗作用呢？STEP-HFpEF DM试验针对这一问题进行了探索，研究结果于当地时间4月6日在2024 ACC年会的首个特色临床研究（FCR I）专场重磅发布，并同期发表于《新英格兰医学杂志》。
研究方法
STEP-HFpEF DM是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在亚洲、欧洲、北美洲和南美洲的16个国家和地区的108个中心进行。研究纳入BMI≥30 kg/m²的T2DM合并HFpEF成人患者，按照1:1比例随机分配，给与司美格鲁肽（2.4 mg，每周一次皮下注射）或安慰剂治疗52周，随访期为5周。
主要终点为与基线相比堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）的变化，以及体重的变化。确证性次要终点包括：6分钟步行距离的变化；分层复合终点，包括死亡、心力衰竭事件以及KCCQ-CSS和6分钟步行距离变化的差异；C反应蛋白（CRP）水平的变化。
（注：KCCQ-CSS评分范围为0-100，评分越高表明症状和身体限制越少）
研究结果
在2021年6月15日至2022年8月19日期间，共有616名参与者接受了随机分组。参与者的中位年龄为69岁，44.3%为女性，中位体重为102.7kg，中位BMI为36.9 kg/m²；KCCQ-CSS的中位数为59.4分，6分钟步行距离的中位数为280 m；NT-proBNP中位数为493 pg/ml，糖化血红蛋白中位数为6.8%，T2DM病史中位数为8.0年。大多数参与者接受了利尿剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂和β受体阻滞剂治疗；32.5%接受盐皮质激素受体拮抗剂治疗，32.8%接受SGLT2抑制剂治疗。此外，71.9%的参与者接受二甲双胍治疗，17.5%接受磺酰脲类药物治疗，20.8%接受胰岛素治疗。
司美格鲁肽组和安慰剂组的KCCQ-CSS平均变化分别为13.7分和6.4分（估计差异7.3分；95% CI: 4.1至10.4；P<0.001）,平均体重百分比变化分别为−9.8%和−3.4%（估计差异−6.4%；95% CI: −7.6至−5.2；P=0.001）。
确证性次要终点结果有利于司美格鲁肽而非安慰剂：6分钟步行距离变化的组间差异估计值为14.3 m（12.7 m vs -1.6 m；95% CI: 3.7至24.9；P=0.008）；分层复合终点的胜率为1.58（95% CI: 1.29至1.94；P<0.001）；CRP水平变化的估计治疗率为0.67（95% CI: 0.55至0.80；P<0.001）。此外，司美格鲁肽还能降低NT-proBNP和HbA1c水平。
司美格鲁肽组和安慰剂组分别有55名（17.7%）和88名（28.8%）参与者报告了严重不良事件，提示司美格鲁肽耐受性良好。此外，司美格鲁肽不增加临床显著的低血糖事件。
研究结论及讨论
在肥胖相关HFpEF合并T2DM患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽能够显著降低1年时的心衰相关症状和身体限制，显著减轻体重，改善运动能力。圣卢克中美洲心脏研究所的Mikhail N. Kosiborod博士介绍，司美格鲁肽对KCCQ-CSS的益处“比以往HFpEF研究的任何干预措施都要大。”研究还发现，司美格鲁肽可降低NT-proBNP水平，减少心衰事件，表明其具有重要的疾病改善作用。
研究者表示，司美格鲁肽的获益可能与缓解充血，以及对血管/骨骼肌/线粒体功能、心外膜脂肪组织、炎症和胰岛素抵抗的直接影响相关。总的来说，STEP-HFpEF DM以及此前公布的STEP-HFpEF试验结果表明，在肥胖相关HFpEF合并T2DM患者管理中，司美格鲁肽是一种有价值的治疗方法。两项研究的汇总分析将提供更多的数据，有望进一步了解司美格鲁肽在各亚组中的获益和耐受性。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
