急性心肌梗死（AMI）后早期复发心血管（CV）事件发生率高，尤其是冠状动脉多支病变患者。载脂蛋白A-I（ApoA-I）介导的巨噬细胞胆固醇外排是胆固醇逆向运输的第一步，动脉粥样硬化斑块中的胆固醇被转运到肝脏排泄。CSL112是一种血浆来源的人ApoA-I静脉制剂，可增加胆固醇外排能力（CEC）。当地时间4月6日，在第73届美国心脏病学会科学年会（ACC.24）首场最新临床试验LBCT I-ACC/JACC联合专场上，来自美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的C. Michael Gibson博士公布了AEGIS-II试验的完整结果，结果显示CSL112相较安慰剂未显著降低CV死亡、MI或卒中的发生风险，但其发生率在数据上均较低。该研究同步发表于《新英格兰医学杂志》。
研究方法
AEGIS-II试验是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入18231例合并冠状动脉多支病变和其他CV危险因素的AMI患者（50.5%STEMI）。其中，74%为男性，平均年龄65岁。患者被随机分配接受每周4次ApoA-I（6g CSL112）输注或安慰剂治疗，首次输注在AMI首次医疗接触后5天内进行。基线中位低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平分别为 84mg/d和39 mg/dL。
主要疗效终点是从随机分组到90天内首次出现复合结局（CV死亡、MI或卒中）的时间，并根据意向治疗原则进行分析。
在统计学分层中检验的关键次要疗效结局包括从随机化开始至90天，因冠状动脉、脑或外周缺血住院的总次数，以及从随机化开始到180天和365天，首次发生复合结局（CV死亡、MI或卒中）的时间。
研究结果
在主要终点方面，90天时，研究组和安慰剂组在MI、卒中或CV死亡的主要复合终点风险方面没有显著差异（4.9% vs. 5.2%；P=0.24）（图1）。同样，在180天（6.9% vs. 7.6%；P=0.077）和365天（9.8% vs. 10.5%；P=0.137）时也没有观察到显著差异。
图1 主要终点
除MI外，任何预设的关键次要终点均无差异；在180天（5.0% vs. 5.7%）和365天（7.2% vs. 7.9%）时，MI在研究组较安慰剂组中少见（表1）。
表1 其他预设的关键次要终点结果
然而，在发表于《美国心脏病学会杂志》（JACC）的探索性分析中，接受CSL112治疗的患者在180天内患心脏病或死于心脏病的可能性降低了14%。此外，接受CSL112治疗的患者在90天内因支架内血栓形成引起心脏病发作的可能性降低了32%，在180天内降低了29%。
另外，在探索性分析显示，与输注安慰剂相比，输注CSL112在90天（1.4% vs. 1.7%）、180天（2.2% vs. 2.6%）和365天（3.4% vs. 3.9%）时，1型MI的发生率在数值上较低（图2）。4b型MI患者在90天（0.5% vs 0.8%）、180天（0.6% vs 0.9%）和365天（0.8% vs 1.0%）时的情况也是如此。
图2 按MI类型的MI事件发生率
研究结果在各种亚组中得到维持。然而，探索性分析发现，输注CSL112对基线
图3 基线高脂血症（LDL-C≥100mg/dL，均使用他汀类药物）患者的主要终点事件
与安慰剂相比，CSL112组还在CV死亡、MI和CV死亡/MI各项结局有显著获益（图4）。对于基线LDL-C＜100 mg/dL 的患者主要终点发生风险没有下降。
图4 基线高脂血症（LDL-C≥100mg/dL，均使用他汀类药物）患者CV死亡和MI事件
在安全性方面，两组之间的不良事件和超敏反应事件发生率相似，但在CSL112队列中，导致停药的免疫系统紊乱事件较多（14 vs. 4；P = 0.02）。与安慰剂相比，CSL112的肾脏安全性良好，
研究结论
虽然在AEGIS-2试验中，CSL112未显著降低CV死亡、任何MI或卒中的风险，但探索性分析发现，在AMI的高危患者中，输注CSL112与CV死亡和MI（主要是自发性MI和由支架内血栓形成导致的MI）发生率在数值上较低相关。这些发现可能与ApoA-I和胆固醇外排增强降低斑块破坏风险方面的生物学作用一致。需要更多的前瞻性数据来证实这些观察结果。
研究评论
C. Michael Gibson博士表示，虽然该研究未能到达主要终点，但其数据支持以下假设：HDL-C通过增强胆固醇外排在减少随后的冠状动脉斑块破坏事件（如心脏病发作）中发挥作用。
总的来说，该试验结果与ApoA-I在稳定心脏斑块和降低斑块破裂风险方面一致，而斑块玻破裂会导致90天以后的心脏病发作。通过给予ApoA-I清除体内胆固醇，然后用降胆固醇药物治疗以维持LDL-C水平，可以观察到随着时间的推移死亡和心脏病发作减少，这似乎是合理的。未来的研究将集中于识别可能从这种方法中受益的高危患者。
另外，C. Michael Gibson博士表示，CSL112的抗血小板作用或由CSL112治疗引起的动脉内胆固醇减少也可以解释支架内血栓形成引起的心脏病发作次数的显著减少。卒中未减少的原因可能是卒中
在随附的社论中，来自德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的Christie M. Ballantyne博士和 Vijay Nambi博士提到，在这一领域仍有很多的悬而未决的问题需要未来开展研究，包括基线胆固醇外排能力值对结果的影响、CSL112等药物长期临床效果，以及长期每周输注的可行性。他们表示，在宣布AEGIS-II试验是最后的谢幕并推出针对“非常令人失望的脂蛋白”疗法之前，或许需要重新改变思考方式，重点开发更好的检测方法来评估HDL功能，这些检测方法可以与基因组学、代谢组学、蛋白质组学和转录组学结合使用，以确定新的靶点和正确的人群，在这些人群中测试改善胆固醇外排和HDL功能的疗法。
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