射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是常见的一类心力衰竭（简称“心衰”），占心衰患者的一半以上，可严重影响患者的生活质量，是心血管疾病患者死亡的主要原因。HFpEF的病因复杂且临床表型差异较大，多数HFpEF患者伴有超重或肥胖。且越来越多的证据表明，肥胖不仅仅是心衰的合并症，还可能在HFpEF的发生和进展中发挥关键作用。
肥胖相关HFpEF患者的衰弱症状（呼吸急促、体能下降、水肿）和活动受限尤为严重，可导致生活质量明显下降。目前可用的治疗方案很少，也没有已批准的专门针对HFpEF肥胖表型的治疗方法。司美格鲁肽（Semaglutide）是一种有效的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），此前已被证明可以显著减轻超重和肥胖人群的体重。在ESC 2023年会上发布的STEP-HFpEF临床研究的最新结果，评价了司美格鲁肽在HFpEF合并肥胖患者中的疗效，以期验证除体重减轻外，司美格鲁肽还可以明显改善HFpEF 伴肥胖患者的症状、活动受限和运动功能，为HFpEF合并肥胖患者提供了一个全新的治疗思路。
研究方法
该研究在亚洲、欧洲、北美洲、南美洲共13个国家96个中心进行，纳入529例有心衰症状和体力活动受限的HFpEF合并肥胖患者，并以1∶1比例随机接受司美格鲁肽和安慰剂治疗。
研究的入选标准为：LVEF≥45%，NYHA分级Ⅱ-Ⅳ级，KCCQ-CSS评分<90分，6 min步行距离（6MWD）≥100 m，以及以下任意1条：
（1）左心室充盈压升高（基于右心导管或远程肺动脉压力传感器）；（2）利钠肽水平升高及超声心动图异常；
（3）筛查前12个月因心衰住院，且需要进行利尿剂治疗和/或超声心动图异常。
研究的主要终点为：
（1）基线到52周的KCCQ-CSS评分变化；
（2）基线到52周的体重变化百分比；
研究的次要终点包括：
（1）基线到52周时的6MWD变化；（2）分层复合终点（发生全因死亡的时间；因心衰住院或急诊的事件数；首次发生因心衰住院或急诊就诊的时间；基线到52周KCCQ-CSS评分变化≥15%；基线到52周KCCQ-CSS评分变化≥10%；基线到52周KCCQ-CSS评分变化≥5%；基线到52周6MWD变化≥30 m）的胜出率；
（3）基线到52周C反应蛋白（CRP）变化。
研究结果
1.主要终点
研究显示，司美格鲁肽组的KCCQ-CSS评分从基线到第52周的平均变化为16.6 分，而安慰剂组为8.7分（ETD：7.8 分，95%CI：4.8-10.9；p<0.001）。
司美格鲁肽组从基线到第52周的体重平均变化为-13.3%，而安慰剂组为-2.6%（ETD：10.7%，95%CI：-11.9%至-9.4%；p<0.001）。
2.次要终点
司美格鲁肽组6MWD的平均变化为21.5m，而安慰剂组为1.2m（ETD：20.3m，95%CI：8.6-32.1；p<0.001）。
3.分层复合终点
司美格鲁肽较安慰剂组的胜率更高（胜率：1.72，95% CI:1.37-2.15；p<0.001）。
司美格鲁肽和安慰剂组的CRP平均变化分别为-43.5%和-7.3%（ETD：0.61，95% CI：0.51-0.72；p<0.001）。
与安慰剂组相比，52周时司美格鲁肽组患者的NT-proBNP变化分别为-20.9%和-5.3%（ETD：0.84，95%CI：0.71-0.98）。
司美格鲁肽组和安慰剂组分别有1例和12例患者发生了心衰住院或紧急就诊事件（HR：0.08，95%CI：0.00-0.42）。
司美格鲁肽组严重不良事件也较低 (13.3% vs 26.7%, p<0.001)。
研究结论
STEP-HFpEF研究显示，在HFpEF合并肥胖患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg可显著改善心衰症状和体力活动受限，降低炎症水平，并大幅度减重。此外，司美格鲁肽还可显著降低NT-proBNP水平，并减少心衰事件。在安全性方面，司美格鲁肽耐受性良好，与安慰剂相比，严重不良事件较少，提示对于HFpEF合并肥胖患者，司美格鲁肽是一种有效的药物治疗方式。
小结
STEP-HFpEF研究发布后，有专家质疑，观察到的司美格鲁肽获益仅仅是基于体重减轻，还是与其他作用相关。如果获益与司美格鲁肽的其他作用相关，则提示非肥胖患者也可在司美格鲁肽治疗中获益。NT-proBNP水平的减少或表明司美格鲁肽的临床获益可能不仅仅基于减肥，并且STEP-HFpEF试验旨在评估健康状况或生活质量，而不是针对更难的终点。
虽然这仍然可以被利用并纳入临床实践，作为一种以患者为中心的方法来改善患者的体重及其他健康状况，但仍需要强有力的临床试验来评估GLP-1RA用于心衰治疗对传统临床结局的影响，如因心衰死亡或住院。
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