目前，血管紧张素受体拮抗剂脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在晚期心衰患者中使用的数据非常有限。目前对于心衰恶化的晚期患者，相关的临床研究较为缺乏。5月17日，在ACC 2021年会上，华盛顿大学医学院的Douglas L. Mann教授公布了LIFE试验结果。该试验旨在确定在晚期射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中，沙库巴曲缬沙坦是否优于单独使用缬沙坦。结果显示，24周时，沙库巴曲缬沙坦在降低NT-proBNP方面并不优于缬沙坦；沙库巴曲缬沙坦组高钾血症发生率较高，除此之外，两组在疗效、耐受性和临床结果方面无差异。

研究背景

在PARADIGM-HF试验中，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低HFrEF患者的死亡率和心衰住院率。但在PARADIGM-HF试验中，只有不到1%的NYHA IV级心衰患者，因此需要更多关于沙库巴曲缬沙坦治疗晚期心衰患者的耐受性和预后的信息。

研究方法

LIFE试验是一项为期24周的前瞻性、多中心、双盲、阳性药物对照试验，目的是评估沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦在晚期HFrEF患者中的疗效、安全性和耐受性。计划样本量为400例患者，但由于COVID-19大流行的影响，最终LIFE试验纳入335例晚期心衰患者，平均年龄59岁，女性占27%。

关键入组标准包括收缩压>90mmHg，EF≤35%，肾小球滤过率>20mL/min/1.73m²，NYHA IV级症状，BNP≥250pg/mL或NT-proBNP≥800pg/mL；此外，还需要至少1项晚期心衰的客观证据：目前或最近静脉使用正性肌力药物，近期心衰住院≥1次，EF≤25%或运动试验中功能严重受限。

图1  试验纳入标准

患者接受了3-7天的低剂量沙库巴曲缬沙坦测验，耐受者随机分配到沙库沙库巴曲缬沙坦组或缬沙坦组。

图2  试验设计

主要终点是到第24周检测的NT-proBNP水平曲线下面积与基线的比例变化。次要和第三终点包括临床结果、安全性和耐受性。

研究结果

从基线到24周，两组间NT-proBNP水平曲线下面积与基线的比例变化的主要终点没有差异（P=0.45）。在24周时，无论是沙库巴曲缬沙坦组还是缬沙坦组，NT-proBNP均未降至基线水平以下。

图3  主要终点结果

沙库巴曲缬沙坦组和缬沙坦组次要终点无显著差异，包括院外无心衰事件生存天数（103.2天 vs 111.2天，P=0.45）、研究药物平均日剂量、低血压（P=0.12）和肾功能恶化（P=0.99）。然而，沙库巴曲缬沙坦组高钾血症的发生率更高（17% vs 9%；P=0.035）。

表1  次要终点结果

在24周时，两组间心血管死亡或心衰住院率无差异（HR =1.32；95%CI 0.86-2.03；P=0.2），心衰住院没有差异（HR=1.24；95%CI 0.8-1.93；P=0.33）。需注意，该研究没有检验临床结果差异的效力。

图4  心血管死亡或心衰住院结果

图5 心衰住院结果

表2  不良事件和研究药物的耐受性

研究结论

根据LIFE试验结果，在晚期心衰患者中，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦降低24周NT-proBNP水平并不显著，且未改善患者预后。

LIFE试验结果与PARADIGM-HF试验的结果有很大不同，可能与研究纳入人群等因素有关。LIFE试验患者病情更严重，血压更低，肾功能更差，射血分数更低，房颤患者比例更高，基线NT-proBNP水平更高。LIFE试验的导入期要短得多，使用的沙库巴曲缬沙坦剂量也比PARADIGM-HF试验中所用剂量更低。LIFE试验中对照组是缬沙坦，而PARADIGM-HF试验中对照组使用的是依那普利。LIFE试验结果与之前的观察结果一致，提示我们随着心力衰竭的进展，肾素-血管紧张素系统的长期过度激活会弱化或抵消利钠肽对心脏、血管和肾脏的作用。

晚期心衰患者的管理面临很多挑战，包括药物的耐受性和不良反应等问题。未来需要更多的工作来改善该患者人群的管理。

文献索引：

Mann DL, et al. Late-Breaking Clinical Trials IV. Presented at: American College of Cardiology Scientific Session(virtual meeting); May 15-17, 2021.

专题报道：2021美国心脏学会年会（ACC 2021）