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接受经导管主动脉瓣置换术（TAVR）治疗的患者容易形成亚临床小叶血栓以及其他缺血事件，然而TAVR后最佳抗栓治疗方案仍在持续探索中。相对于抗血小板治疗，长期抗凝治疗的作用仍存在争议。在ACC 2021年会上公布的ATLANTIS试验以及4D-CT亚组结果，就上述问题作了进一步探讨。

ATLANTIS试验：TAVR术后阿哌沙班并不优于标准治疗

1.试验设计

ATLANTIS临床试验是一项国际多中心随机对照试验，纳入成功接受TAVR手术的患者，主要对比了Xa因子抑制剂阿哌沙班和标准治疗的净获益。共有1510例成人患者入组，根据口服抗凝治疗（OAT）指征来进行分层，分层后，按照1:1的比例分组：（1）有抗凝指征（多为房颤）者，随机给予维生素K拮抗剂（VKA）或阿哌沙班5mg/2.5mg；（2）无抗凝指征者，随机给予双联/单药抗血小板（DAPT/SAPT）或阿哌沙班5mg/2.5mg。

主要终点为在随访一年时间内死亡、心肌梗死、卒中、体循环栓塞、心内或瓣膜血栓形成、深静脉血栓或肺栓塞以及大出血的复合终点。

2.试验结果

表1 基线特征

2016年8月至2019年6月，共1510例患者被随机分组。阿哌沙班组和对照组主要终点事件分别为138例和151例，风险比（HR）为0.92（95% CI，0.73-1.16；P=0.57）（图1）。

图1 主要试验终点事件曲线图

除瓣膜血栓形成外的主要终点事件在阿哌沙班组有133例，对照组有121例，HR=为1.12（95% CI，0.88-1.44；P=0.70）（图2）。

图2 除瓣膜血栓形成外的主要终点事件曲线图

次要试验终点数据见下表（表2）：

表2 次要终点结果

在安全性方面，两组之间无显著差异。阿哌沙班组和对照组任何出血分别有174例（23.2%）和170例（HR=1.05, 95% CI，0.85-1.30）；大出血发生率无显著差异（HR=1.07，95% CI，0.72-1.59）；危及生命的出血亦无显著差异（HR=1.06，95% CI，0.55-2.02）。

表3 安全性分析

此外，在有抗凝治疗指征的患者中，阿哌沙班组和对照组不管是主要终点、次要终点还是安全性终点均无显著差异。

表4 有抗凝指征患者的事后分析结果

在无抗凝治疗指征的患者中则发现，阿哌沙班组的死亡风险高于对照组，阿哌沙班或可降低瓣膜血栓形成的风险。

表5 无抗凝指征患者的事后分析结果

研究表明，TAVR术后阿哌沙班治疗的净临床获益并不优于标准抗栓治疗。因此，该结果并不支持在TAVR术后常规应用阿哌沙班进行抗栓治疗。

ATLANTIS 4D-CT亚组分析：TAVR后瓣膜血栓形成

经4D计算机断层扫描（4DCT）证实，口服抗凝治疗可预防TAVR术后亚临床小叶血栓形成。非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂（NOAC）是否比维生素K拮抗剂或抗血小板治疗更好，影像学诊断的亚临床瓣膜血栓形成及其与临床转归的关系尚不清楚。ATLANTIS试验中，随机分组后3个月通过4DCT评估以确定瓣膜血栓以及瓣膜血流动力学状况。

瓣叶运动幅度下降（RLM）的定义：0级：正常/未受限；1级：最低程度受限；2级：轻微受限；3级：中度受限；4级：严重受限（基本无运动）。

4D-CT亚组分析的主要目的为3-6个月时瓣膜血栓的发生率，并确定阿哌沙班与标准治疗的疗效。次要目的：（1）根据抗凝指征的存在来确定是否存在相互作用；（2）评估1年内瓣膜血栓形成与临床结局的关系。

主要终点为两组中出现以下情况患者的百分比，即至少一个瓣叶RLM 3级或4级，或瓣膜小叶增厚（HALT）3级或4级。

次要终点包括：存在血栓患者的百分比，RLM≥3级患者的百分比，一年随访中的缺血结局。其中，一年的随访中的缺血结局分为两项，分别为病人死亡、心肌梗死、卒中或外周栓塞的患者百分比；死亡、心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作的患者百分比。

2.分析结果

在4DCT亚组分析中，只有762例患者在随访期内一直按照要求进行4DCT检查，其中370例患者入组阿哌沙班组，而对照组则为392例。阿哌沙班组中有95例患者有OAT指征，275例无OAT指征，相对的，对照组有OAT指征的患者有109例，并采用口服维生素K抗凝剂进行治疗，无OAT指征的283例患者采用抗血小板药物进行治疗。

4DCT亚组分析的主要终点发生率在两组分别为阿哌沙班组8.9%，对照组13.0%（P=0.0375），优势率（OR）为0.65（95% CI，0.41至1.04）。无OAT指征的情况下，阿哌沙班组主要终点发生率为8.7%，对照组则是15.9%（P=0.0111），OR=0.51（95% CI，0.30至0.86）。有OAT指征的情况下，阿哌沙班组主要终点发生率为9.5%，对照组则是5.5%（P=0.2841），OR=1.80（95% CI，0.62至5.25）。

4DCT亚组分析的次要终点数据请见下表（表6、表7）：

表6 4DCT亚组分析次要终点数据表

表7 4DCT亚组分析次要终点数据续表

除此之外，研究还考察了1年随访期内患者的缺血结局，其中死亡，心肌梗死，卒中或外周栓塞患者百分比在阿哌沙班组为8.6%，对照组为6.4%，差异值为2.3（95% CI，-1.5至6.0），HR=1.44（95% CI，0.85至2.43）；而死亡、心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作的患者百分比在阿哌沙班组为8.4%，对照组为5.9%，差异值2.5（95% CI，-1.1至6.2），HR=1.52（95% CI，0.88至2.61）。

总结

ATLANTIS试验的结果有以下4点，分别是：在TAVR后，患者不论有无OAT治疗指征，阿哌沙班在整体或各层的净临床效益方面并不优于标准治疗；阿哌沙班与标准治疗在安全性方面无显著差异；阿哌沙班可减少瓣膜血栓发生率；在无OAT治疗指征的患者中，阿哌沙班组患者的非心血管死亡率较高。

而通过4DCT亚组分析，得出了如下3个结论，分别是：相对于抗血小板治疗，不管患者有无OAT治疗指征，阿哌沙班可减少大多数TAVR患者的瓣膜血栓形成；在有OAT治疗指征的患者中，与维生素K拮抗剂相比，阿哌沙班的抗凝效果不明显；在无OAT治疗指征的患者队列中，阿哌沙班在第3个月时减少瓣膜血栓的现象与随访1年后的临床获益无关。

总之，与标准治疗相比，阿哌沙班或可减少瓣膜血栓的形成，但是对最终临床净收益没有显著影响。

近年来，基于对目前TAVR术后血栓风险和出血风险的平衡，医学界一直在寻找TAVR术后的最佳抗栓治疗方案。目前，尚无充足询证医学证据证实新型口服抗凝药（如阿哌沙班）在TAVR术后的预防效果如何。而现有的治疗方法，则各有局限，导致阿哌沙班被学界给予厚望。令人遗憾的是，ACC2021公布的ATLANTIS试验证明阿哌沙班不能代替目前TAVR术后的标准抗栓治疗方案，因此关于TAVR术后的最佳抗栓治疗方案还需广大医师与研究人员共同探索！

参考文献：

1. Gilles Montalescot, Alban Redheuil, karima bouazizi, et al. Valve Thrombosis After Transcatheter Aortic-valve Replacement: The Atlantis 4d Computed Tomography Substudy. ACC 2021 Virtual meeting. May 15, 2021.

2. Jean-Philippe Collet, Eric Van Belle, Holger Thiele, et al. Oral Anti-xa Anticoagulation After Trans-aortic Valve Implantation For Aortic Stenosis: The Randomized Atlantis Trial. ACC 2021 Virtual meeting. May 15, 2021.

专题报道：2021美国心脏学会年会（ACC 2021）