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美国中部时间3月29日，在第69届美国心脏病学会科学年会/2020年世界心脏病学大会（ACC.20/WCC Virtual）LBCT Ⅲ专场公布了3项预防静脉血栓栓塞的研究（PRONOMOS试验、VOYAGER PAD试验和Caravaggio试验），一起来看看吧！

1. 利伐沙班或依诺肝素在非主要骨科手术中的应用

进行非主要骨科手术（Nonmajor Orthopedic Surgery）后，患者的活动减少，可能会存在发生静脉血栓栓塞的风险。在ACC.20/WCC Virtual上公布的PRONOMOS（Rivaroxaban or Enoxaparin in Nonmajor Orthopedic Surgery）试验结果显示，在预防此类患者的主要静脉血栓栓塞风险方面，利伐沙班或不劣于依诺肝素。

（1） 试验方法

本研究为平行、随机、双盲的国际性非劣效性试验。在研究中，进行非主要骨科手术治疗的成人患者随机接受利伐沙班或依诺肝素治疗。

静脉血栓栓塞的主要疗效终点为治疗期间症状性远端或近端深静脉血栓形成、肺栓塞或静脉血栓栓塞相关的死亡，或治疗结束后无症状性近端深静脉血栓形成的复合终点。若证明利伐沙班不劣于依诺肝素，则进行优势性试验。预先设定的安全性结局包括大出血（致命、严重或临床显著出血或手术部位出血）和非主要临床相关出血。

图1 研究设计

（2） 研究结果

在研究中，共3604例患者接受了随机化治疗；1809例患者接受利伐沙班治疗，1795例患者接受依诺肝素治疗。

研究显示，利伐沙班组的1661例患者中有4例（0.2%）发生了大静脉血栓栓塞，依诺肝素组的1640例患者中18例（1.1%）发生了大静脉血栓栓塞。两组患者的出血事件发生率无显著差异（利伐沙班组 vs. 依诺肝素组：大出血或非临床相关出血1.1% vs. 1.0%；大出血0.6% vs. 0.7%）。

图2 主要疗效结局的Kaplan Meier分析

图3 VTE、大出血和净临床获益

研究结果表明，在预防非主要骨科手术后固定期内静脉血栓栓塞事件方面，利伐沙班不劣于依诺肝素。

2. VOYAGER PAD及其亚组分析：下肢血运重建患者可在小剂量利伐沙班中获益

（1） 研究设计

VOYAGER PAD试验为一项随机、大规模、全球性试验。研究共纳入来自34个国家643个中心的6564例患者（中位年龄67岁），患者被随机分为利伐沙班治疗组（2.5mg利伐沙班，每日两次+100mg阿司匹林）或安慰剂组（安慰剂+100mg阿司匹林）。

图4 研究设计

研究的主要终点为心血管死亡、心梗、缺血性卒中、以及急性肢体缺血/截肢组成的复合终点；主要安全性终点是TIMI大出血。

值得注意的是，在该试验预先制定的亚组分析中，约一半参与VOYAGER PAD试验的患者在接受下肢血运重建手术时接受了氯吡格雷治疗。

图5 患者的基线特征

（2）研究结果

研究显示，与安慰剂组相比，利伐沙班组患者的主要肢体或心血管并发症风险降低15%，且不受是否服用氯吡格雷的影响（17.3% vs. 19.9%，HR=0.85，P=0.0085）。

图6 利伐沙班组与安慰剂组的主要终点对比

图7 是否服用氯吡格雷患者时，两组患者的主要终点对比

在安全性终点方面，利伐沙班组较安慰剂组患者的大出血风险升高，但未达到统计学差异（2.7% vs. 1.9%，HR=1.43，P=0.0694）。在利伐沙班组，2.7%的服用氯吡格雷的患者发生了TIMI大出血；2.6%的未服用氯吡格雷的患者发生了TIMI大出血。此外，无论患者是否服用氯吡格雷，颅内出血的发生率均较低且相似。

图8 两组患者的主要安全事件终点

研究表明，外周动脉血运重建治疗后进行小剂量利伐沙班治疗，可显著降低术后并发症发生风险。亚组分析表明，无论是否使用氯吡格雷，利伐沙班均可使进行血运重建治疗的PAD患者获益。

3. Caravaggio试验：阿哌沙班治疗恶性肿瘤并发的静脉血栓栓塞

（1）研究设计

本研究为多国、随机、开放性、非劣效性试验。在研究中，随机将有症状或偶发急性近端深静脉血栓形成或肺栓塞的癌症患者随机分为两组：阿哌沙班组和达肝素钠组。阿哌沙班组患者于前7日口服阿哌沙班，每日两次，每次10mg；之后改为每日两次，每次5mg。达肝素钠组患者在第一个月内，每日200IU/kg，皮下注射，每日一次；之后改为每日150IU/kg，皮下注射，每日一次，治疗6个月。

图9 研究设计

主要终点事件为在试验期间反复出现的静脉血栓栓塞，主要安全结局为大出血。

（2）研究结果

研究显示，在576例阿哌沙班组中有32例患者（5.6%）发生了复发性静脉血栓栓塞；在达肝素钠组的579例患者中有46例患者（7.9%）发生了复发性静脉血栓栓塞（HR=0.63；非劣效性P＜0.001）。两组患者中分别有22例（3.8%）和23例（4.0%）患者发生了大出血事件（HR=0.82；P=0.60）。

图10 复发性静脉血栓栓塞和大出血

研究表明，口服阿哌沙班治疗癌症相关静脉血栓栓塞不劣于皮下注射达肝素钠，且不增加大出血风险。

参考来源：

1. C. Marc Samama, Silvy Laporte, Nadia Rosencher, et al. Rivaroxaban or Enoxaparin in Nonmajor Orthopedic Surgery. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1913808.

2. Nadia Rosencher. Rivaroxaban versus Enoxaparin in Non-Major Orthopedic Surgery. ACC.20/WCC media center. March 29, 2020.

3. William R. Hiatt, Marc P. Bonaca, Manesh R. Patel, et al. VOYAGER PAD Efficacy and Safety of Rivaroxaban in Patients with PAD undergoing Revascularization with and without Clopidogrel. American College of Cardiology Virtual Scientific Sessions 2020 Late-Breaking Clinical Trial. 29 March 2020

4.Clopidogrel Atop Rivaroxaban and Aspirin Shows No Added Benefit for PAD Subgroup analysis suggests concomitant use of clopidogrel may not play role after PAD revascularizations ACC.20/WCC media center. March 29, 2020.

5.Giancarlo Agnelli, Cecilia Becattini, Guy Meyer, et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1915103.

会议专题链接：第69届美国心脏病学会科学年会（ACC 2020）

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