非维生素K拮抗剂类口服抗凝药又称新型口服抗凝药（NOAC），在非瓣膜病房颤患者的血栓栓塞预防方面，其有效性和安全性与华法林相当或者优于华法林。因此，临床中NOAC应用日益广泛，其临床检测（监测）问题也逐渐受到关注。在第三十届长城心脏病学会议第一直播间，北京大学人民医院许俊堂教授、中国医学科学院阜外医院梁岩教授、武汉亚洲心脏病医院张真路教授和中国医学科学院阜外医院张洋教授进行了一场多学科讨论，一起畅谈新型口服抗凝药的检测（监测）与临床应用问题。

访谈要点

许俊堂教授：大家好，今天我们邀请了几位专家来共同讨论有关新型口服抗凝药使用和临床监测（检测）的问题。一般来讲，NOAC不需要常规监测（检测），但对于高龄、低体重、肝肾功能障碍、突发血栓栓塞或者出血、需要紧急手术等特殊患者或者特殊情况，监测也是必须的。NOAC分两大类：一类是IIa因子抑制剂，另一类是Xa因子抑制剂。首先，请问张洋教授，新型口服抗凝药对常规的凝血指标有什么样的影响？

张洋教授：临床上常规的凝血检测项目包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）以及凝血酶时间（TT）等。Xa和IIa因子抑制剂对常规凝血指标的影响是不一样的。

IIa因子抑制剂达比加群对PT的影响比较小，如果用箭头表示延长程度的话，PT的延长程度可以用一个箭头表示；对APTT的影响则比较大，延长程度可以用两个箭头来表示；TT对达比加群来说是非常敏感的指标，可以用三个箭头来表示，甚至在峰值的时候可能大于检测的上限。

Xa因子抑制剂，例如利伐沙班，对PT的影响比较大，PT明显延长；APTT则是轻度延长，而TT则很不敏感，常常不延长。

表1 达比加群和利伐沙班对凝血指标的影响

许俊堂教授：张教授，临床上在常规使用NOAC的情况下上述指标一般延长多少？例如，使用达比加群APTT一般延长的具体数值是多少？或者延长多少倍？

张洋教授：目前，PT、APTT和TT用于NOAC的监测都是初筛试验而非定量试验。在紧急情况下我们可以用初筛试验进行评估，但目前还没有一个安全有效的监测范围。现在可能有一些特异性的检测方法，但是大部分医院是不能获得的，我们进行了一些探索。

有文献报道，达比加群在谷值浓度超过200 ng/ml的时候可能会有出血风险，我们就这个界值来探索发现，相对应的TT（本实验室所用试剂）大概在200秒左右，APTT（本实验室所用试剂）则大概延长2倍。

许俊堂教授：谢谢张洋教授。使用NOAC在什么情况下需要监测？请梁岩教授做一个解读。

梁岩教授：确实有很多医生在使用新型口服抗凝药时存在顾虑。对于华法林，大家都知道INR是一个非常敏感的指标，治疗是否合适，有没有出血风险，我们看INR就一目了然。大家反而会对新型口服抗凝药有顾虑，因为不知道对这些常规凝血指标会有什么样的影响，目前指南也都建议不必对新型口服抗凝药做常规凝血功能监测。

那么服用NOAC的患者在哪些特殊情况下需要监测呢？比如急性出血、急性栓塞事件、脑梗死需给予溶栓治疗、因骨折等需要急诊手术，以及突然出现肝肾功能明显异常等情况，都需要做常规凝血指标监测，主要用于评价目前药物暴露情况、进行手术或进一步治疗是否安全。

另外，在极低、极高体重的情况下，我们可能要考虑监测血药浓度，或特异性强的指标（如达比加群使用稀释的凝血酶时间[dTT]或蝰蛇毒凝血时间[ECT]，利伐沙班使用抗-Xa因子活性）来评价治疗是否在合适的治疗范围。癌症患者会比较复杂，可能会合用多种药物，对新型口服抗凝药代谢有影响，因此也需要用上述特异性的方式来监测。

总之，在特殊的复杂的情况下我们才需要进行常规凝血功能的监测，而不是对所有使用NOAC的患者进行常规监测。

许俊堂教授：患者依从性不好时，可能也需要进行常规指标的监测。下面请张真路教授来介绍一下，NOAC特异的监测方法以及临床意义？

张真路教授：现在NOAC使用越来越普遍，对于某些特殊情况，临床上确实是有担忧。关于实验室监测问题，高效液相-串联质谱检测，由于具有高度的特异性、敏感性、选择性以及良好的可重复性，被广泛认可为NOAC检测的“金标准”。除此之外，不同厂家已发布了针对IIa抑制剂和Xa抑制剂的特异性检测试剂盒或定标品。比如，针对直接凝血酶抑制剂（DTI），就有ECT、蝰蛇毒检测发色法（ECA）、抗-IIa因子活性检测、dTT等，通过专门的标准品，均可用于IIa抑制剂类药物的定量；而Xa抑制剂，则相对简单，利用药物特定的校准品，即可通过抗-Xa因子活性，来定量换算相应的药物浓度。这些检测方法，均具有较好的特异性和准确度。

许俊堂教授：这些特异性的监测方法，什么时候能够在临床中真正地得到应用？

张真路教授：高效液相-串联质谱检测是金标准，但它的平台是比较高的，对设备、费用以及检测技术的要求都比较高。另外比较遗憾的是，我刚才介绍的包括ECT等项目，目前国内市场上尚没有批准上市，常规实验室无法为临床提供准确的定量服务。我们也强烈呼吁体外诊断（IVD）厂商推进相关试剂盒的研发和注册审批。在现有条件下，准确的定量目前或许可以依靠第三方质谱实验室进行检测，但价格和检测时效性需要进行评估。临床医生和检验人员也可以利用现有项目进行NOAC监测和个体化管理的探索，这也是我提倡和鼓励的。

许俊堂教授：高效液相色谱和质谱法实际上是检测药物浓度，NOAC的药代动力学和药效学基本是一致的，所以在知道浓度后，抗栓效果和安全性范围也基本上都清楚了。但实际上这两项检查要作为一个常规在临床上几乎不太可能实现。发色底物法由于各种原因在我国临床上还无法常规使用，但它的意义实际上还是非常大的，毕竟它是特异性监测指标。

张洋教授：确实质谱法是比较高端的实验，对于大部分医院来说，开展比较困难。所以对于监测达比加群的ECA、ECT、dTT，监测利伐沙班的抗-Xa因子活性的试剂盒，我们也呼吁厂家能够尽快拿到注册证，让我们能够在临床中去应用。有非常多的文献报道显示，这几种方法监测的药物浓度与质谱法相关性非常好，R值可以达到0.99，可以完全推算出血药浓度，而一旦知道血药浓度，将对临床非常有帮助。

梁岩教授：对于新型口服抗凝药，无论是做常规凝血指标检测，还是检测血药浓度以及抗-Xa因子活性，一定要关注抽血距离上一次服药的时间，因为NOAC半衰期较短，抽血时间不同，结果会有数倍的差距。所以，查上述指标时一定要对照服药的时间，这样对临床的帮助会更大。

虽然说达比加群对APTT有明显影响，但它是一个U型曲线的关系，意义应该不如dTT大。对于达比加群来说，dTT和ECT与血药浓度的线性关系是非常明确的，而且也是临床当中监测达比加群治疗比较敏感和特异的指标。对于dTT和ECT，目前我们确实没有标准试剂盒，但是临床上可以检测TT。国外的dTT检测是在TT的基础之上稀释8-10倍，那么，现阶段我们能不能延用TT的方法，把标本稀释10倍后来粗略检测dTT？我觉得这是我们目前能够做到的，等试剂盒可能会有比较长的时间，这样是否可行？

张洋教授：对dTT来说，最后换算出来的也是药物浓度，所以说如果监测dTT当然可以稀释它，不过首先我们要有药物的标准品去定标。包括抗-Xa因子活性也是一样的，其实我们在监测肝素时也是用抗-Xa因子活性，它的试剂是一样的，但是监测两种药物的定标品不一样。监测肝素时，试剂及定标品均有注册证，我们就完全可以在临床开展；而检测利伐沙班的定标品目前没有注册证，所以在临床依旧不能常规开展。。

许俊堂教授：没有定标品就像没有尺子，无法准确计算药物的浓度。最后，请问梁岩教授，在新的监测指标没有得到之前，使用NOAC如何监测和管理？

梁岩教授：从目前的NOAC指南推荐来说，我们在用药之前先要进行评估，包括患者的基本凝血指标、血色素情况以及肝肾功能等，这是非常重要的。其中，肝肾功能评估对于新型口服抗凝药的使用以及剂量调整具有关键的指导作用。根据肌酐清除率调整NOAC使用剂量已在之前数个指南中强调，大家应该比较熟悉了，《2018 EHRA非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）用于房颤患者的实用指南》首次建议在启动NOAC治疗之前除评价肾脏功能以外，还需检测基线肝功能。

表2 Child-Turcotte-Pugh评分的计算和NOAC在肝功能不全患者中的应用

NOAC在使用之后，虽然常规监测不必要，但是建议大家动态评估肝肾功能，比如每3-6月一次，来看有是否有必要调整用药。

对于刚才说的这些特殊情况，例如手术、出血等，需要评估患者目前的口服抗凝药暴露状态，从而指导我们下一步的治疗。在这种情况下，常规指标更多作为阴性排除的意义可能更大，例如TT正常了，说明血液中已经没有达比加群残留，手术、麻醉和溶栓都是安全的。

目前不建议大家根据凝血指标的异常去调整NOAC的使用剂量，因为常规凝血指标的改变和临床出血或栓塞事件并没有关联，常规凝血指标改变只能说明NOAC在一定程度上起效了，它的升高并不代表着出血。因此，我们不建议根据常规凝血指标来调整NOAC剂量，也不建议通过INR来判断，因为INR更不准确。

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