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9月1日，DAPA-HF试验的完整试验结果在ESC2019年会上正式公布。DAPA-HF试验是一项具有里程碑意义的3期临床试验，是第一项在慢性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者中评估SGLT2抑制剂心衰预后的临床试验。研究显示，SGLT2抑制剂达格列净（Dapagliflozin）在HFrEF患者中的有效性和安全性结果达到了预设的主要复合终点，心血管死亡或心衰恶化显著减少且具有统计学和临床意义。

研究设计

这项国际、多中心、平行组、随机、双盲试验共纳入了4744名左室射血分数（LVEF）≤40%、患有慢性症状性HFrEF（NYHA II-IV级）的患者。患者可合并（45%）或不合并2型糖尿病（55%），eGFR≥30 mL/min/1.73 m2，NT-proBNP适度升高。患者被随机分配至达格列净组（10 mg，每日一次）或安慰剂组，同时给予指南推荐的心衰标准治疗。试验中排除了1型糖尿病或严重肾脏病患者。

图1 研究设计

研究的主要终点为包括从随机化到首次发生心血管死亡、心衰住院或因心衰紧急就诊的时间，中位随访18.2个月。

研究结果

研究结果显示，与心衰标准治疗相比，在心衰标准治疗基础上增加达格列净SGLT2抑制剂可降低主要结局的相对风险26%（HR=0.74，95% CI：0.65-0.85，P=0.00001，NNT=21） ，如图2。其中心血管死亡风险显著下降18%（HR=0.82，95% CI：0.69-0.98，P=0.03），心衰恶化风险显著下降30%（HR=0.70，95% CI：0.59-0.83，P<0.001），如图3。治疗效果在所有14个预先指定的亚组中一致，包括基线有糖尿病（HR=0.75）和无糖尿病（HR=0.73）的患者。

图2 主要终点事件结局

图3 心衰恶化事件和心血管死亡的发生率

达格列净可降低17%的全因死亡率（HR=0.83；95%CI：0.71-0.97，图4），显著改善患者的KCCQ生活质量评分（15%）。

图4 全因死亡发生率

另外，达格列净在DAPA-HF试验中的安全性结果与既往研究一致。低血糖发生率、低血容量和肾损伤事件的发生率与安慰剂组相当。

专家点评

1.    郭艺芳教授点评

来自河北省人民医院的郭艺芳教授指出，DAPA-HF研究是继2014年ESC年会期间公布的PARADIGM-HF研究之后的5年内，首项证实降低心衰患者死亡率的随机化临床试验。PARADIGM-HF研究表明，射血分数减低的心衰患者应用沙库巴曲/缬沙坦（时称LCZ696）治疗可以显著降低由心血管死亡与心衰住院所组成的主要复合终点事件风险，其中心血管死亡风险也有显著降低。该研究结束后，沙库巴曲缬沙坦因此获得了相应的临床适应证，并对心衰指南的修订产生了重要影响。我们有理由预测，DAPA-HF研究结论也必将影响到心衰指南的修订。

SGLT-2抑制剂是以降糖药的身份面世的，由于此类药物能够显著改善2型糖尿病患者心血管预后而引起广泛关注。在刚刚更新的欧洲糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南中，此类药物得到强力推荐，超越二甲双胍成为合并心血管病或伴随心血管危险因素的2型糖尿病患者的一线用药。DAPA-HF研究的结束，将其治疗作用由糖尿病患者拓展到心衰患者，达格列净也由一种降糖药跨界成为一种治疗射血分数减低的心衰药物。值得注意的是，在本研究过程中，受试者均根据现行心衰治疗指南的要求接受了颇为完善的药物治疗，其中94%的患者接受了ACEI/ARB或ARNI治疗，96%的患者应用了b-受体阻滞剂治疗。在这样的受试者中取得主要复合终点以及全因死亡率的降低，显然是难能可贵的。因此DAPA-HF研究取得阳性结果，不仅仅达格列净的胜利，也不仅仅是SGLT-2抑制剂的成功，更是射血分数减低心衰药物治疗的重大进展，为改善心衰患者预后提供了一项新选择。

除此之外，SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用已被证实，这种获益能否延伸至非糖尿病肾病患者也很值得期待。与此同时，此类药物还具有较弱但是肯定的降压作用与减重作用。改善糖尿病患者大血管预后、降低心衰患者死亡率、减少糖尿病患者肾脏终点事件的发生、兼之降压与减重，目前只有SGLT-2抑制剂具备这种一石多鸟的功效。由此可以预见，此类药物具有广阔而光明的临床应用前景。

2. Deepak L. Bhatt教授点评

来自哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院的Deepak L. Bhatt教授认为，SGLT-2抑制剂是一个真正的游戏改变者。首先，在糖尿病和HFrEF患者中，这项研究证实了既往其他试验的亚组分析结果，如DECLARE-TIMI 58。无糖尿病的HFrEF患者似乎也可显著获益。这在实际上推动了这个领域的发展。在10年前，将糖尿病药物用于非糖尿病患者中可能被认为是匪夷所思的事情。大多数人认为它不起作用，不安全或者比较疯狂。事实上，这类药物尤其是达格列净可显著降低心衰患者的转归。

这项研究显示了一项惊人的发现，它改变了我们看待心衰和糖尿病药物的方式。SGLT2抑制剂是一类非常好的药物，貌似每周都会有新的出版物发表，这表明正在进行一些新探索，其预计以后探索将继续进行。基于DAPA-HF所展示的达格列净对于糖尿病患者的益处，我们很乐意将其推广到SGLT2类药物中。然而，在非糖尿病患者中，我们可能仍会坚持使用达帕格列嗪，直至其他SGLT2抑制剂展示更佳的疗效。

参考文献：

[1] DAPA-HF: Dapagliflozin offers new approach to treatment of HFrEF, even without diabetes. Healio. September 1, 2019.

[2] DAPA HF: Dapagliflozin Offers New HF Therapy, Even Sans Diabetes. Medscape. September 1, 2019.

[3] John J.V.McMurray,David L.DeMets,Silvio E.Inzucchi,et al. A trial to evaluate the effect of the sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF)[J].European Journal of Heart Failure, 2019

[4]【重磅速递】DAPA-HF研究揭晓：达格列净降低心衰患者死亡率！. 郭艺芳心前沿. September 2, 2019.

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