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对于心衰患者而言，何时启动伊伐布雷定才能更好地改善预后？在第21届中国南方国际心血管病学术会议（SCC 2019）上，西安交通大学第一附属医院心内科白玲教授对此问题进行了解答。
心衰优化管理与干预时机
心衰住院患者出院后2~3个月内死亡率和再住院率高达15%和30%，因此将出院后早期心血管事件高发这一时期称为心衰的易损期。优化慢性心衰易损期的治疗，是降低心血管事件发生率的关键。因患者病情不稳定，需进行药物调整和监测，应适当增加随访频率，易损期需每2周随访1次，病情稳定后改为1~2个月1次。
EVEREST研究纳入4133例因心衰恶化入院的患者，LVEF≤40%，平均随访9.9个月。观察到出院后3个月内死亡和心血管事件再住院患者多表现为心率增快。研究表明，易损期心衰患者心率持续增快会导致心衰症状加重及远期预后不良，应关注此阶段内患者的心率控制。
SHIFT研究纳入6505例症状性（NYHA II~IV）、LVEF≤35%的心衰患者，患者随机在基于指南的治疗药物中加用伊伐布雷定或安慰剂，分析基线心率和心血管事件之间的关系，主要终点为心血管死亡或因心衰恶化住院。研究证实，心率越高，主要终点、心血管死亡、心衰住院和心衰死亡的风险越高，心率＜60 bpm时主要终点事件发生率最低，此时为最佳心率。
图1 SHIFT研究结果
然而，我国心衰患者出院时及门诊期间的心率控制均不理想。China-HF研究结果显示，我国心衰患者出院时平均心率为83 bpm，β受体阻滞剂使用率为70%，平均使用剂量不到目标剂量的20%；QUALIFY研究中的921例中国慢性心衰门诊患者的平均心率为78 bpm，β受体阻滞剂使用率为83%，仅有10%的患者达到了目标剂量。因此，虽然β受体阻滞剂疗效确切，但临床使用仍存在障碍，尤其在早期控制心率方面。
图2 心率增快导致预后不良的机制
伊伐布雷定的作用机制和药理学特征
参与窦房结细胞动作电位4相自动除极的离子电流包括：起搏电流（If）、延迟整流性钾电流（Ik）和内向钙电流（ICa）。其中，If电流（If通道）是控制窦房结节律最主要的电流。伊伐布雷定可以选择性阻滞f通道的离子流，减慢自动除极的时间，降低窦房结的自律性，由此减慢窦性心率。
图3 伊伐布雷定选择性阻滞f通道
舒张期时间是冠状动脉灌注和左心室充盈的主要决定因素。动物试验显示，伊伐布雷定可以降低心率，延长舒张期时间，不影响心肌收缩力。
图4 伊伐布雷定延长心脏舒张期时间，改善冠脉灌注
对10例
表1 伊伐布雷定药理学特征
SHIFT研究显示，在随访期间，伊伐布雷定组患者心率下降明显，第28天时接受伊伐布雷定的患者心率与基线比较下降15.4 bpm，与安慰剂比较心率多下降10.9 bpm。
此外，伊伐布雷定降低心率程度与基线心率呈正相关，也就是基线心率越快，伊伐布雷定疗效越显著。
图5 伊伐布雷定心率降低与基线心率正相关
早期启动伊伐布雷定患者获益更多
ETHIC-AHF研究是一项前瞻性随机对照研究，入选71例因急性心衰接受入院治疗的患者，窦性心律HR>70 bpm，EF<40%，经入院治疗24-48小时病情稳定后，随机分为β受体阻滞剂常规治疗组和β受体阻滞剂+伊伐布雷定联合治疗组。结果显示，心衰恶化入院患者，出院前联合伊伐布雷定可显著降低心率、改善LVEF、降低BNP。
图6 ETHIC-AHF研究结果
OPTIMIZE研究显示，心衰患者出院前联合伊伐布雷定可显著提高射血分数、改善心功能，并显著降低心衰失代偿症状和住院的发生比例。
图7 OPTIMIZE研究结果
SHIFT研究易损期亚组结果显示，伊伐布雷定明显降低患者的再入院率。
图8 SHIFT研究易损期亚组结果
一项前瞻性、开放性、随机、单中心研究，纳入69例慢性心衰（NYHA II~IV级）、LVEF＜40%、窦性心律HR≥70 bpm的患者，随机分为
图9 伊伐布雷定有助于β受体阻滞剂剂量上调
总结
慢性心衰易损期的管理，是降低心血管事件、延缓疾病进展的关键。伊伐布雷定的机制独特、靶点专一，在降低心率的同时不影响血流动力学、肌力及传导，可延长舒张期、改善心脏灌注。
在心衰急性发作血流动力学稳定后启用伊伐布雷定，可改善心衰症状，有助于上调β受体阻滞剂剂量，让更多患者平稳渡过易损期。在传统药物基础上早期启动并长期联用伊伐布雷定，可进一步降低心衰患者再入院率和死亡率。
专题链接>>> 第21届中国南方国际心血管病学术会议（SCC 2019）
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