作者：韩雅玲 北部战区总医院

一、冠脉介入新型器械的研发

1. 完全生物可降解支架研究进展

药物涂层支架在完成抑制血管弹性回缩和新生内膜过度增生的作用后，其在血管内的存在已无必要；金属支架的永久存在，还可能影响血管正常舒缩功能，并可能妨碍其后需要进行的冠状动脉旁路移植术（CABG）。因此，完全生物可降解支架（bioresorbable scaffolds，BRS）成为PCI领域未来发展的方向，被誉为PCI领域的第四次革命。

2018年TCT会议发布的ABSORB IV研究，是一项由美国哥伦比亚大学Gregg W. Stone教授牵头的前瞻性、随机对照、单盲研究，共纳入美国、加拿大、德国、澳大利亚和新加坡147个中心的2604例患者，比较Absorb BVS与钴铬合金依维莫司药物洗脱支架（EES）的疗效与安全性，发现在遵循PSP原则的前提下，Absorb BVS组30天靶血管失败率（TLF）非劣于金属EES组（Absorb BVS vs. 金属EES，4.9% vs. 3.7%，Pnon-inferiority=0.02），同时两组1年TLF（Absorb BVS vs. 金属EES，7.6% vs. 6.3%，Pnon-inferiority=0.006）、再发心绞痛（Absorb BVS vs. 金属EES，21.3% vs. 21.2%，Pnon-inferiority=0.0008）和支架内血栓发生率（Absorb BVS vs 金属EES，0.7% vs. 0.3%，P=0.16）均无显著差异。其中，单独分析ABSORB IV研究中符合ABSORB III研究入选标准的1918例患者，Absorb BVS组支架内血栓风险较ABSORB III研究显著降低（ABSORB III vs. ABSORB IV，1.5% vs. 0.4%）。

会议期间同时发布了COMPARE ABSORB研究的1年随访结果，该研究由荷兰鹿特丹Maasstad医院的Pieter C. Smits教授牵头，入选再狭窄高危（糖尿病、多血管病变）或复杂新发病变（＞28 mm长病变、参考血管直径2.25-2.75mm的小血管、单支架策略的分叉病变或慢性完全闭塞病变）患者1670例，发现Absorb BVS组1年靶TLF不劣于金属EES组，其中Absorb BVS组患者靶血管心肌梗死和支架内血栓风险显著高于金属EES组，但进一步分析表明Absorb BVS组支架内血栓患者中有56%发生在直径＜2.75 mm的小血管，仅有1例与停用双联抗血小板治疗有关，且76%的血栓发生在术后10天内，可见完全遵循PSP原则可显著降低BRS置入后支架内血栓发生率。

我国BRS研发紧跟国际发展前沿，也取得了较好的试验结果。中国医学科学院阜外医院高润霖院士牵头的FUTURE-I研究是Firesorb BRS首次用于人体治疗冠心病安全性和有效性的前瞻性、单组观察临床试验，Firesorb BRS的厚度仅为100-125μm，以低剂量西罗莫司作为洗脱药物，更加轻巧，降解时间更短。2018 年TCT会议公布的2年随访结果显示，靶病变失败发生率为0.0%，面向患者的复合终点（包括全因死亡、所有心肌梗死及任何再次血运重建）为2.2%，随访期间无死亡、靶血管心肌梗死和支架内血栓事件。

笔者牵头开展了NeoVas BRS的系列研究，其中入选32个中心560例患者的RCT结果显示：NeoVas BRS组与金属EES组在1年造影随访节段内管腔丢失和临床事件方面具有可比性，NeoVas组在支架覆盖率、贴壁率及血管修复等方面表现更好，而运动能力与心绞痛发生率则两组相当；2018年TCT会议上公布了3年期的OCT及FFR随访结果：通过检测覆盖厚度、管腔面积、修复评分等一系列评价指标，证实NeoVas BRS具有良好的临床结局和血管造影结果。

此外，2018年TCT会议期间由高润霖院士牵头开展的全降解铁基支架IBS首次人体研究初步结果正式发布：17例患者的1个月TLF、面向患者复合终点发生率均为0.0%，且无血栓、器械或手术相关严重不良事件的发生。期待上述临床研究的顺利开展为国产BRS的安全性、有效性提供更加有力的证据，同时为临床更好地理解BRS提供有价值的参考 。

相信随着对BRS优化置入规范化操作的充分认知并应用于临床实践，在各界的共同努力之下，总有一天能够找到疗效与安全性俱佳的BRS，成为冠状动脉介入治疗技术发展的里程碑。

2. 生物可降解聚合物涂层支架研究进展

在支架技术领域中，引入生物可降解性聚合物涂层具有可观的发展前景。2018 AHA大会发布了ISAR-TEST 4研究的10年随访结果：生物可降解涂层西罗莫司洗脱支架（BP-SES；Yukon Choice PC）和永久聚合物依维莫司洗脱支架（PP-EES；Xience），作为新一代DES在10年MACE事件（P=0.003）、全因死亡率（P=0.02）及明确的支架内血栓（P=0.03）方面，优于早期永久聚合物西罗莫司洗脱支架（PP-SES；Cypher），此研究是目前评价生物可降解聚合物涂层支架随访时间最长的研究。

笔者牵头的I LOVE IT 2研究是一项目前我国开展的最大规模的、已基本完成预定5年随访的前瞻性、多中心、随机对照非劣性研究，旨在评估BP-SES Tivoli 支架与DP-SES Firebird在冠脉血运重建中的安全性和有效性，2018 TCT会议期间首次公布5年研究结果，BP-SES组和DP-DES组TLF发生率分别为11.4% 11.1%（P=0.88），同时TLF各组成部分（心原性死亡、靶血管心肌梗死和临床症状驱动的靶病变再次血运重建）在两组之间对比均未见显著差异。明确的/很可能的支架内血栓两组间也未见显著差异（BP-SES vs. DP-SES，1.3% vs. 1.5%，P=0.64）。抗栓研究部分，在应用BP-SES的患者中，6个月抗血小板治疗与12个月抗血小板治疗各项终点事件分析均未见显著差异，18个月界标分析提示，18个月-5年的各项终点事件结果仍未见显著差异。该研究首次证明新型生物可降解聚合物涂层支架的5年长期有效性和安全性，并证明其术后6个月DAPT的有效性和安全性，为不能耐受长期双抗的患者提供了一种选择。

3. 药物球囊的临床应用

DES置入后虽然急性血栓发生风险逐渐降低，但异物相关问题（如聚合物残留及炎症反应等）及晚期支架血栓等并未得到根本解决。近年来，药物涂层球囊（DCB）作为一种新的介入治疗技术逐渐应用于冠脉及外周介入领域。

2018 TCT会议期间高润霖院士发布了其主持开展的RESTORE SVD研究结果，该研究旨在评价DCB在治疗冠状动脉小血管病变的疗效与安全性，9 个月造影结果显示：RESTORE DCB 治疗组节段内直径狭窄程度不劣于 Resolute DES 治疗组，两组间TLF、心源性死亡、心肌梗死、血运重建及血栓形成等均无差异，同时DCB 在极小血管（2.00-2.25 mm）病变治疗中同样具有良好的有效性和安全性。

我国DCB研发领域紧跟世界前沿，笔者主持主持开展的BEYOND研究是一项前瞻性、多中心、随机对照的优效设计研究，旨在评价我国首个自主研发的冠状动脉DCB与普通球囊扩张（BA）相比，在治疗冠状动脉分叉狭窄病变的安全性与有效性。结果显示：DCB治疗显著减小9个月靶病变血管管腔直径狭窄程度（DCB vs. BA，22.3% vs. 34.6%，P＜0.0001）和晚期管腔丢失（DCB vs. BA，-0.06±0.32 mm vs. 0.18±0.34 mm，P＜0.0001）。9个月靶病变血运重建、靶血管血运重建、TLF、死亡及血栓事件，两组均为0。主要不良心脑血管事件和非致死性MI（DEB vs. BA，0% vs. 0.9%，P=0.49）发生率两者间无显著差异。相信随着不同DCB制作工艺的进步和疗效对比及其大样本临床试验的公布，DCB在治疗小血管、合并糖尿病、分叉病变以及支架再狭窄病变等患者中都会产生较理想的应用效果，期待DCB迎来更美好的明天。

二、心肌血运重建策略的新证据

1. 血管内超声指导的优化PCI策略

血管内超声（IVUS）在介入心脏病学的发展中扮演了重要角色，具有优质的图像质量和较好的空间分辨率，不仅能提供管腔和血管的直径信息，还能告知术者斑块负荷、斑块构成和血管重塑等。2018 TCT会议期间南京市第一医院陈绍良教授团队发布ULTIMATE研究结果，该研究入选1448例拟接受冠脉介入治疗的all-comers患者，按1:1随机分至接受单纯造影指导组和IVUS指导组。主要终点为术后12个月靶血管失败（TVF），包括心原性死亡、靶血管心梗和临床驱动的靶血管血运重建）。12个月随访结果显示，60例（4.2%）患者出现TVF，其中IVUS指导组21例（2.9%），血管造影指导组39例（5.4%），表明在TVF方面，IVUS指导组明显低于血管造影指导组（P=0.019）。两组患者1年的心源性死亡、靶血管心梗和临床驱动的靶血管血运重建无统计学差异。IVUS指导组中，手术成功的患者术后12月TVF占1.6%，IVUS未达标的患者TVF占4.4%（P=0.029），表明与血管造影指导相比，IVUS指导下置入DES改善了all-comer患者的临床预后，尤其是IVUS达标的患者获益更为明显。

2. 急性心梗患者多支血管病变的PCI策略

在急性心肌梗死合并心源性休克患者中，冠状动脉多支血管病变患者比例高达80%，对其最佳的血运重建策略仍不清楚。指南推荐对梗死相关病变实施直接PCI，但对于非梗死相关病变是否处理、何时处理，尚无定论。CULPRIT-SHOCK研究是第一项针对此类患者的前瞻性、国际多中心、随机、对照、非盲法的研究，入选合并有心源性休克的AMI患者（STEMI占62%）706例，分为同期多血管PCI组和择期PCI组（在梗死相关病变直接PCI的急性期之后，先评估患者的剩余心肌缺血风险，再根据评估结果，决定是否对非梗死相关病变实施治疗）。2017年TCT会议公布的30天结果显示，择期PCI组30天死亡和肾脏替代治疗风险低于同期多血管PCI组。2018 ESC会议发布的1年随访结果也显示，择期PCI组1年全因死亡率低于同期多血管PCI组（50.0% vs. 56.9%，相对危险0.88，95% CI：0.76 -1.01），后续landmark分析显示主要原因为30天死亡率的下降，但随着时间的推移，两者在死亡率方面的差异并不显著。因此，2018 ESC心肌血运重建指南将AMI合并心源性休克患者急诊PCI期间同期处理非梗死相关病变的推荐级别由IIa降为IIIB。

三、冠心病抗栓研究方面的进展

1. 国际抗栓研究方面

于2018年欧洲心脏病学会（ESC）发布的GLOBAL LEADERS研究是首个探索PCI术后患者长期单用替格瑞洛抗血小板治疗的大规模随机临床试验，研究虽然没有达到主要终点，但对于进一步探讨替格瑞洛在SCAD患者中应用的有效性和安全性有很大帮助。PCI置入新型药物支架1个月后接受替格瑞洛单药直至1年，是一种可供选择的治疗方案，尤其对于ACS患者更是如此，但其效果和安全性仍需进一步验证。

目前正在进行中的国际多中心随机对照研究-TWILIGHT研究结果将于2019年公布，笔者作为该项研究中国区的PI，参与了此项研究的大量工作，中国区共有27家中心入选了超过1000余例的患者，占全球总病例数的13%，该项研究将进一步明确在PCI后高风险患者中替格瑞洛单药治疗的安全性及有效性。在探讨新型口服抗凝药替代阿司匹林进行DAPT治疗方面，GEMINI-ACS-1的研究结果表明，低剂量利伐沙班（2.5mg,2/日）联合P2Y12抑制剂与传统的阿司匹林联合P2Y12抑制剂具有相似的出血风险，该研究为不能耐受阿司匹林的患者提供了一个抗栓策略的选择。

另外，目前药物基因组学指导下的DAPT仍存在争议，PHARMCLO研究表明，针对高危ACS患者，主要终点事件在基因指导治疗组明显低于常规治疗组；但ADAPT-PCI研究表明，针对支架置入后的稳定患者，根据基因进行药物选择，虽然增加了新型P2Y12受体拮抗剂的应用比例，但未能改变临床预后。

在特殊人群抗栓治疗方面，针对合并房颤的经皮冠脉介入治疗（PCI）患者的RE-DUAL PCI研究表明，达比加群（两种剂量）＋P2Y12受体拮抗剂与华法林+P2Y12受体拮抗剂+阿司匹林三联治疗相比，可显著降低出血风险，且两种方案预防血栓栓塞事件的总体疗效相当；针对溶栓后ST段抬高型心肌梗死（STEMI）人群的TREAT研究表明，STEMI溶栓后替格瑞洛与氯吡格雷30天的安全性及疗效相当。

2. 国内抗栓研究方面

由笔者牵头负责的I LOVE IT 2研究DAPT亚组5年结果于2018年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT）期间发布，提示针对稳定性冠心病和低危ACS患者，接受6个月DAPT的安全性和有效性不劣于12个月DAPT，这一结果为不能耐受长期DAPT的缺血中低危冠心病（尤其是出血高危）患者提供了安全有效的短疗程DAPT策略。该项研究继2017年被ESC双联抗血小板治疗指南引用后，于2018年再次被ESC心肌血运重建指南所引用。

目前在研的国家十三五重点研发计划项目：重大慢病防治专项-冠心病血栓事件预测与优化干预技术研究（项目编号：2016YFC1301300）由北部战区总医院（原沈阳军区总医院）、中国医学科学院阜外医院、北京大学第三医院、陆军军医大学第二附属医院（重庆新桥医院）、广东心血管病研究所等协作进行，下面就该项专项系列研究的进展情况做一简单介绍。

（1）中国冠心病患者血栓和出血风险评分系统的研究（OPT-CAD研究）

针对临床实践中血栓和出血风险“预测难”的问题，拟通过大样本队列获取中国冠心病患者抗栓治疗大数据，寻找中国冠心病患者群血栓和出血的危险因素，构建简便易用的血栓和出血风险评分系统以及双抗疗程评分工具。于2017年1月开始入选病例，目前冠心病优化抗血小板治疗注册数据库入选1.9万例受试者（完成率已超过原计划）,总计达2.5万例，已开始进行2年期随访。基于冠心病优化抗血小板治疗数据库，开发了适用于中国冠心病患者的缺血风险预测模型：OPT-CAD评分模型，采用10个临床常规指标进行风险评分，即可预测冠心病患者的长期缺血事件风险，适用于接受PCI或非PCI的人群，其准确率优于经典的GRACE评分。该项研究部分结果已发表于Cardiovasc Ther 杂志【2018.36(5):e12441.】。

（2）冠状动脉支架内血栓防治关键技术研究

拟通过建立我国最大样本的支架内血栓病例队列，构建我国冠心病患者介入术后支架内血栓预警评分系统，从临床、药物、器械、操作等层面提出其防治的关键技术，并分析支架内血栓的OCT 影像学特征，探讨支架内血栓的病理生理学机制。本课题2017年5月开始入选病例，网络数据库平台已开发完成，现正在有序平稳进行中。

（3）冠心病抗栓治疗的疗效和安全性评价技术研究

针对抗栓治疗过程中缺少替代性疗效和安全性评价指标这一瓶颈，拟通过多项多中心RCT，探索血小板功能、新型生物标记物、胃肠道胶囊内镜检查结果作为抗栓治疗疗效和安全性评价指标的可行性和准确性，建立上述各种方法预测血栓和（或）出血事件的临界值和（或）正常值范围。本课题包括三项子课题：

①对比冠状动脉支架植入后6或12个月DAPT与单药抗血小板治疗对胃肠道粘膜损伤的影响：采用安翰磁控胶囊胃镜（AMCE）评价的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究（OPT-PEACE研究），计划随机入选480例PCI后进行DAPT的患者，通过国产磁控胶囊内镜评估胃肠道损伤发生率及其与临床胃肠道出血事件的相关性，建立胶囊内镜评分，用以评价胃肠道出血风险。本研究已于2016年11月启动，现已在国内25家中心启动入选，入选完成率超过75%。该项研究为国际首项通过胶囊内镜的方式对DAPT人群进行评估，其结果具有重要的意义，非常值得期待。

②常用血小板功能检测方法作为冠心病患者长期抗栓治疗疗效和安全性评价指标的可行性研究（PRACTICE研究）为多中心、随机、对照研究，本研究计划入选1500 例临床确诊稳定冠心病且正在接受双联抗血小板治疗的患者，比较LTA、VerifyNow、VASP 和PL等血小板功能检测方法预测血栓和出血事件的可行性和准确性，并确定其临界值，研究旨在建立国人血小板功能正常值范围。预计在20家中心入选1500例患者，现在顺利进行中。

③抗栓治疗的安全性和有效性的新型生物标记物的研究，目前动物及离体研究均已完成，正在进行人群复制研究，已完成病例入选，初步完成血栓性疾病早期诊断标志物的筛选和复制试验，目前正在进行数据整理及论文撰写。

（4）高危人群个体化抗栓治疗策略研究

针对老年、糖尿病、肾功能不全、合并口服抗凝药等血栓和出血高危的特殊患者，开展药动学、药效学和随机对照临床研究，探索优化的抗栓治疗方案。本课题包括五个子课题：

①老年冠心病患者优化抗栓策略研究（Twilight 研究）为2015年启动的全球、跨国、随机双盲安慰剂对照的临床研究，该研究是对PCI术后替格瑞洛单药治疗的探索，入选约9000例置入药物洗脱支架治疗的高危缺血患者，比较3个月DAPT后替格瑞洛单药治疗与常规DAPT的有效性和安全性。所有患者先在PCI术后接受开放标签的低剂量阿司匹林加替格瑞洛（90 mg bid）治疗3个月，之后随机分组，一组继续替格瑞洛联用低剂量阿司匹林的DAPT，另一组采用替格瑞洛单药治疗12个月。笔者担任中国区主要研究者，共 27家中国中心参加，最终入选1028例患者，占全球病例总数的13%，结果将于2019年发布。

②缺血、出血双高危行PCI的ACS患者DAPT1年后优化抗血小板治疗研究（EA-outcome研究）为前瞻性、多中心、随机、对照研究，旨在评估氯吡格雷单药治疗与氯吡格雷+ 阿司匹林的DAPT治疗9个月相比是否会降低这类患者出血的风险。超过120余家医院参研，计划入选7700 例患者，目前已入选1000余例。

③替格瑞洛改善冠心病合并糖尿病患者支架术后临床预后的可行性研究（DM & CAD研究）为单中心、随机、对照、开放标签、可行性研究，入选300 例不稳定心绞痛合并糖尿病的患者，比较两种双联抗血小板（氯吡格雷+阿司匹林 vs 替格瑞洛+阿司匹林）治疗方案的疗效和安全性，目前入选工作即将结束。

④比较替格瑞洛和氯吡格雷在慢性肾病患者中的药效动力学和药代动力学研究（OPT-CKD研究）：单中心、随机、对照、开放标签研究。入选60 例合并中重度肾功能不全的非ST 段抬高急性冠脉综合征患者，比较氯吡格雷和替格瑞洛的药效学和药动学参数。已完成全部入选和随访，主要结果已发表于Br J Clin Pharmaco。

⑤非瓣膜性房颤患者行经皮冠脉介入术的优化抗栓策略研究（COACH-AF PCI研究）为多中心、随机、对照、开放标签临床研究，研究计划入组1120例因非瓣膜性房颤需要长期口服抗凝药物治疗的患者，于冠脉介入治疗术后随机分成4 组，分别接受4 种不同抗栓方案治疗并比较各方案的疗效、安全性和效价比。目前全国已启动研究中心16家，正在积极入选过程中。

（5）基于动态风险评价的个体化抗栓治疗研究

研究旨在开发示范性抗栓治疗网络数据平台和智能终端APP，创建基于动态风险评价的长期抗栓管理新模式，并通过大样本队列研究进行推广、验证。本研究预计入选10000例患者并随访2年，完成数据平台及智能终端APP开发测试，目前已完成近6000余例。

四、总结

综上，该文简要回顾了2018年冠心病介入治疗领域的器械以及抗栓方面的重要进展，值得关注的是由我国心血管专家发起的，基于我国冠心病人群的多项临床研究均进展顺利或已取得较好的结果。相信通过我们脚踏实地、坚定执着的不懈努力与创新合作，未来中国心血管领域必将涌现出一批高品质的临床医学研究成果，不断破解我们在临床防治中面临的难题，早日迎来我国心血管疾病死亡率下降的拐点。

来源：《医心评论》杂志2018年第4期

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