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作者：南京大学医学院临床学院解放军普通外科研究所  赵杰 综述；朱维铭 李宁 审校

炎症性肠病（IBD）是一种原因不明、以慢性炎症为特征的肠道炎性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。有研究证实，IBD可能与环境、基因和免疫等因素有关。目前，普遍认同的患病机制是IBD与肠道黏膜免疫系统的异常激活相关，而最主要的原因之一就是肠道微生物的刺激，引发肠黏膜免疫系统对肠道内抗原的异常反应。肠道菌群失调、有益的细菌缺乏、遗传易感个体的肠黏膜上皮通透性增加、细菌易位至肠道固有层、先天性免疫缺陷和黏膜对常驻菌群免疫耐受性的缺失等相互作用，导致了肠组织的异常炎性反应。

成人肠道内含有约10¹⁴个细菌细胞，大约有1000种不同的细菌种类，从而构成了人体最大的微生物群落。其中常见的细菌约有30～40种，占所有细菌总数的99%。各个人的肠道微生物种类组成之间的差异很大，细菌种类都是独特而又高度稳定的。遗传因素在肠道菌群的形成中发挥了重要作用，环境也对菌群有着影响。不同的饮食、地域，肠道菌群之间也不同，甚至人们所食的肉类种类不同或烹饪方式（如炸、烤或煮）不同，都或多或少地对肠道菌群有影响。肠道菌群的存在，对机体具有重要的功能，如从营养素中获取热量、分解食物中难消化的糖类和蛋白质，随之产生的发酵终产物（短链脂肪酸、乙醇、气体）和维生素，以及吸收离子和将饮食中多酚类化合物转化为活化形式。同时，共生菌群还可提供“屏障效应”，构成了阻止病原体侵入肠黏膜的障碍。

越来越多的研究表明，肠道微生物菌群失衡在IBD的患病机制中扮演着非常重要的角色。有研究发现，IBD病人和健康对照者的粪便中和肠道黏膜上的细菌在种类和数量上都有显著的差别。大量的临床和实验均证明，肠道共生细菌的生态系统失调，在IBD的患病和活动中扮演着非常重要的角色。目前认为，IBD的患病与肠道细菌的剌激，导致肠黏膜免疫的不适当激活有关。近年来，关于肠道微生物的研究数据在以指数增长，其对机体影响的重要性也越来越受到重视。甚至有人认为，肠道微生物是人体一个潜在的器官，其重要性可与肝和肾等相比。

近些年，由于分子生物学技术在细菌研究中的广泛应用，促进了肠道微生物的研究进展。肠道微 生态学治疗策略对IBD的控制和预防被寄予了很大的期望微生态制剂又称为微生态调节剂，是利用对宿主有益无害的正常菌群或促进物质制成的制剂，具有调整微生态失调、保持微生态平衡的作用。其中包括益生菌、益生元和合生元。

益生菌

它是在肠道中增殖，并发挥积极健康影响的微生物，目前已投入使用。还在评估中的益生菌种类有：鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌、尼氏大肠埃希菌和酪酸梭菌菌株。益生菌在消化道存活，并且能在宿主消化道定植并发挥相应的生理作用，如增加机体中抗体滴度、增强巨噬细胞活性、提高杀伤性T细胞的数量，以及增加干扰素水平、增强机体免疫功能。益生菌代谢后还能降低肠道中的pH值，促进钙、铁、维生素D的吸收，并参与体内多种维生素的 合成和吸收，从而实现微生态保护和免疫增强效应。

益生菌的作用原理很复杂，目前仍尚未完全明了。其种类不同，作用机制也不同。普遍公认的机制是附着在肠黏膜表面，阻断病原体的结合位点和上调肠道内的抗菌物质来减少病原体附着和入侵肠黏膜。此外，益生菌可修复肠上皮细胞功能，以及通过抑制细胞因子和核因子-kB（NF-kB)来增强免疫功能。肠组织是诱导产生调节性T细胞的主要器官，益生菌能促进调节性T细胞分泌免疫细胞因子IL-10和TGF，并能调节Thl和Th2反应。益生菌在肠淋巴滤泡的调节性T细胞的诱导中发挥着重要作用，从而影响T细胞介导免疫稳态。

目前，益生菌已广泛应用于临床。如在UC病人中，直肠中给予干酪乳杆菌能修复肠黏膜和减少炎性产物。有研究证实，益生菌能预防病原体的感染，成功治疗抗生素使用不当的相关腹泻，减少腐烂细菌及其代谢物（与肠道内的恶性改变可能相关）。在CD病人治疗中，使用益生菌大肠杆菌属E.coli Nissle 1917，虽对病人的维持缓解无显著影响，但可以加快诱导缓解的速度。而在UC治疗中，E.coli Nissle 1917的诱导缓解作用可与美沙拉嗪媲美。益生菌混合物VSL#3对UC病人的维持缓解和预防储袋炎有着肯定的疗效。郝献华等研究结果表明，益生菌的疗效可与标准的药物疗效相似。微生态制剂为IBD病人提供了另外一个维持治疗的途径，可作为IBD治疗的有效方法。Guslandi等将32例CD缓解期的病人分为单服美沙拉嗪和口服美沙拉嗪加酵母菌，结果后者的复发率远低于前者。可见益生菌对CD的维持缓解有着积极作用。值得注意的是，益生菌并不总是有利的。当机体免疫功能低下时，使用益生菌制剂（如鼠李糖乳酸杆菌）可能会增加机体感染的概率。因此，学者们对益生菌治疗前景很是期望。期望益生菌可作为IBD控制和预防的一个战略性的治疗策略。但还需要更多的临床证据来验证益生菌在IBD中的作用。

益生元

它是指一类不易消化的食品配料，可作为底物被肠道正常菌群利用，能选择性刺激结肠内一种或几种细菌生长或增加活性，对宿主健康有益。益生元多数为寡糖，常见的有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、异麦芽低聚糖、大豆低聚糖、焦糊精和乳果糖等，天然存在于许多高纤维食物中，包括某些水果、蔬菜和谷物。益生元能刺激利用糖类细菌（包括双歧杆菌和乳酸菌）的生长和活性，促进有机酸的释放。这些有机酸产生抗菌的环境，抑制肠道病原体的生长。益生元还可以通过增加与健康有益的细菌活性，来改善人体肠道微生物的生态平衡。也有学者认为，益生元通过增加肠道“有益”的细菌数量，防止需氧肠杆菌科细菌入侵、定植肠黏膜而产生炎性反应。目前，这一假说已在不同的IBD动物模型中得到证实。许多IBD动物模型研究证实，益生元肯定具有抑制肠道炎症的作用。益生元可导致肠道菌群的变化，减少炎性递质的释放或表达，减少细菌易位，减轻疾病活动指数和改善肠道炎症导致的肠黏膜损伤。最近的研究表明，通过膳食补充益生元调理，肠道微生物群可通过增加紧密连接蛋白表达来增加上皮细胞屏障的完整性。另外，益生元在肠道免疫中也有着很重要的作用。益生元能通过有机酸的释放或构成，与免疫细胞相互作用的细菌细胞壁或细胞质来调节肠道的免疫系统。越来越多的数据表明，益生元可作为慢性炎症性肠病的辅助治疗。日本东京医科大学进行一项关于大剂量益生菌和益生元对于活动期CD病人诱导缓解作用的研究。结果发现，主要症状表现为腹痛和腹泻的10例活动期CD病人，5-氨基水杨酸类和糖皮质激素诱导缓解无效，采用大剂量益生菌（主要为双歧杆菌和乳酸菌）和益生元进行治疗后，所有病人的CD活动指数（CDAI）评分有了很大幅度下降，其中有6例达到缓解期，表明大剂量的益生菌和益生元对活动期CD的治疗安全并且有效。

合生元

合生元是指益生菌和益生元的混合制品，或再加入维生素和微量元素等。其既可发挥益生菌的生理性细菌活性，又可选择性地增加该菌的数量，使益生菌作用更显著持久。但目前国内外关于合生元的研究还较少，其在IBD中的治疗作用还待进一步的研究。

目前认为，IBD与肠道菌群的异常组成虽有着相关性，但仍不明确的是，究竟是肠道菌群的失调导致了IBD的发生，还是在IBD状态下肠道内环境和免疫紊乱导致了肠道菌群的失衡？已有一些研究表明，肠道菌群是IBD的患病机制之一，但到目前为止还未能确定何种病原体或感染性的细菌是IBD的单独患病因素。关于IBD的患病机制、微生态制剂的临床应用，还需要更多的研究来证明。益生菌和益生元因其对肠道菌群的有益影响，已广泛应用于IBD病人的治疗。需注意的是，也有报道认为，有些益生菌如乳酸菌类对于IBD非但无治疗改善的效果，而且还有不利的影响。因此，并不是所有的益生菌和益生元对IBD的治疗均有效。对于益生菌和益生元，仍需进一步研究，以阐明其作用机制。对不同的个体，不同的病情，不同的肠道菌群，合适的益生菌和益生元也不相同。

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