溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性疾病，近年来全球发病率和患病率均持续攀升。尽管生物制剂和小分子药物等相继问世，但临床仍面临应答不完全、疗效不持久和安全性隐患等问题。肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）是炎症性肠病领域的一个新兴治疗靶点。近日，Lancet Gastroenterology&Hepatology发布了2b期TUSCANY-2试验结果，评估了多剂量抗TL1A抗体Afimkibart在中重度活动性UC患者中的安全性与有效性。

研究设计

TUSCANY-2是一项多中心、双盲、多剂量、随机安慰剂对照2b期试验，在北美、欧洲、亚洲、非洲、澳大利亚及南美洲23个国家的114个研究中心开展。研究纳入患有中重度活动性UC（总Mayo评分[tMS]6-12分，内镜分项评分≥2）的成年患者（年龄18-75岁），以2:2:2:2:2:3:1:1:1的比例随机分配至9个治疗序列。在12周诱导期内，每4周皮下注射Afimkibart 50mg、150mg、450mg或安慰剂；在40周维持期，分别皮下注射Afimkibart 50mg、150mg、450mg。

 图1 研究设计

主要有效性终点为第14周时基于tMS判定的临床缓解（定义为tMS≤2分，且无任何分项评分＞1分），评估对象为诱导期内至少接受过1剂研究药物或安慰剂治疗的患者，排除因新型冠状病毒肺炎（COVID-19）相关并发症导致数据缺失的患者。

研究结果

2019年12月19日至2022年10月25日期间，共246例患者被随机分配至各治疗组，其中245例接受了治疗，228例完成诱导期治疗，178例完成维持期治疗。患者中位年龄为39岁（四分位距[IQR]30.0~51.0岁）；女性99例（40%），男性146例（60%）；中位病程为4.7年（IQR 2.5~10.2年）。

第14周时，基于tMS判定的临床缓解（主要终点）情况如下：

•Afimkibart 50mg组：47例患者中12例（26%）缓解，与安慰剂组相比风险差异（RD）=13.9%（90% CI：-0.2~27.7）；P=0.0545。

•Afimkibart 150mg组：60例患者中14例（23%）缓解，RD=11.7%（90% CI：-1.7~24.1）；P=0.0823）

•Afimkibart 450mg组：88例患者中21例（24%）缓解，RD=12.2%（90% CI：-0.6~22.9）；P=0.0642）

•安慰剂组：43例患者中5例（12%）缓解。

根据美国食品药品监督管理局（FDA）更新指南，采用改良Mayo评分评估患者第14周临床缓解情况：

•Afimkibart 50mg组：47例患者中14例（30%）缓解，RD=18.2%（90% CI：3.3~32.2）；

•Afimkibart 150mg组：60例患者中21例（35%）缓解，RD=23.4%（90% CI：6.2~36.3）；

•Afimkibart 450mg组：88例患者中28例（32%）缓解，RD=20.2%（90% CI：3.2~31.3）；

•安慰剂组：43例患者中5例（12%）缓解。

 图2 主要终点和次要终点

在安全性方面，诱导期245例患者中117例（48%）、维持期224例患者中132例（59%）报告至少1起治疗期间出现的不良事件（TEAE）；诱导期安慰剂组与Afimkibart各剂量组的TEAE发生率相似。

诱导期最常见（发生率≥5%）的TEAE包括恶心、尿路感染、UC、贫血、疲劳、头痛及发热。诱导期内，活性药物治疗组报告6例严重不良事件，安慰剂组报告4例。2例完成诱导期治疗但维持期未接受研究药物治疗的患者，在安全性随访期间出现严重不良事件。维持期内，224例患者中12例（5%）报告13起严重不良事件。未出现死亡病例。

研究结论

在基于tMS判定的临床缓解这一主要终点上，Afimkibart各剂量组与安慰剂组相比均无统计学显著差异。然而，次要终点结果显示，Afimkibart具有良好的获益-风险特征——在中重度活动性UC患者中，基于改良Mayo评分评估的临床缓解率实现了具有临床意义的改善。上述结果支持Afimkibart的进一步研发。

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