已有多项研究报告提出，改善胰岛素抵抗（IR）可能是一个有价值的防止或延缓阿尔茨海默病（AD）的治疗目标。在2013阿尔茨海默病协会国际会议上，公布了两项最新研究成果。

北卡罗来纳州维克森林大学Suzanne Craft报告了SNIFF-LONG随机试验结果，与安慰剂组相比，地特胰岛素鼻内用药40IU/日改善高水平胰岛素抵抗AD或轻度认知障碍（MCI）患者的记忆功能。

加利福尼亚州奥克兰Rachel Whitmer报告了Kaiser研究结果，Kaiser Permanente健康系统记录的分析表明，与那些开始使用其他类型降糖药物相比，开始使用二甲双胍的糖尿病患者以后患上痴呆症（包括除阿尔茨海默氏病及其他类型）的可能性较小。与其他抗糖尿病药物相比，二甲双胍是一种胰岛素增敏剂能够改善胰岛素抵抗。

在早先会议上的报告还将AD归因于糖尿病和葡萄糖调节异常。一个报告指出，糖尿病病人患轻中度阿尔茨海默病几率更高；还有一项报告指出，女性糖尿病患者认知功能障碍的风险明显增加；另一个相关的研究初步发现，吡格列酮（Actos）可以延缓或阻止AD发病。大型随机试验TOMMORROW（sic）正在设计之中，将很快启动。

SNIFF-LONG研究

早期观察发现，吸入常规胰岛素似乎能改善认知功能和AD病理相关生物标志物。Craft解释说，“对AD的治疗，与天然胰岛素相比，地特胰岛素（Levemir，皮下注射）的药代动力学更具吸引力。在一个单剂量治疗后，它在体内的活性长达24小时，峰值出现在用药后约5小时，这与正常人胰腺中胰岛素的自然基础分泌非常相似。”而鼻腔吸入可使胰岛素通过神经走行的通道由鼻腔直接进入大脑，不必经过血脑屏障进入中枢神经系统。

SNIFF-LONG研究（鼻腔吸入长效地特胰岛素治疗健忘的研究）将60例轻度AD或遗忘型MCI患者随机分组，分别给予20或40 IU /天的鼻腔吸入地特胰岛素或安慰剂治疗，共治疗3周。

在基线水平和治疗结束时分别进行了两项口头记忆测试，并将结果合并为综合得分，同时进行本顿视觉保持测试识别任务和点计数工作记忆试验。在基线水平，患者的平均年龄约为72岁，简易精神状态检查平均得分为26分。

总的来说，两种剂量胰岛素的主要结果并不比安慰剂更有效，这是记忆综合得分的变化。但是，当每个治疗组的患者按照胰岛素抵抗指数（HOMA-IR，评价胰岛素抵抗稳态的模型）被分为低和高两个亚组时，40IU组中两个亚组与安慰剂组中两个亚组有显著差异——与总体结果相反。

40IU组高胰岛素抵抗亚组患者记忆综合得分改善约0.75百分点，而安慰剂组高胰岛素抵抗亚组患者得分改善低于0.1百分点；40IU组低胰岛素抵抗亚组患者得分改善1个百分点，而安慰剂组低胰岛素抵抗亚组得分改善0.2个百分点（P=0.015）。

当治疗组按照APOE基因型划分亚组时，发现类似的情况。与安慰剂组相比，ε-4等位基因携带者从40 IU地特胰岛素中受益显著（P=0.025），而非该基因携带者出现记忆下降恶化。

在所有的分析中，用20IU地特胰岛素的结果与安慰剂组是相似的。

Kaiser研究

Kaiser研究是一项糖尿病治疗药物和老年痴呆症风险相关性的研究，纳入15000名大于等于55岁的糖尿病患者，均在1999年到2001年开始首次糖尿病药物治疗，随后记录在2002年到2007年的新诊断为痴呆症的情况，包括阿尔茨海默病、血管性痴呆和其他的形式的老年痴呆症。药物被分为二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类和胰岛素。

Whitmer报道，9.9％病人在随访期间发生痴呆。按药物类型分组的患者中，各组痴呆发生比例差别不大。但当调整病人的年龄、种族、教育水平和糖尿病病程时，二甲双胍使用者较其他几种药物具有明显偏低的几率。其它类型药物组相对于二甲双胍组的发生痴呆的风险比（HRs）如下：

    磺脲类：HR 1.24，95％CI为1.1-1.4 

    噻唑烷二酮类：HR 1.18，95％CI为1.1-1.4

    胰岛素：HR 1.28，95％CI为1.1-1.6

对基线糖化血红蛋白（HbA1c）的进一步调整并没有改变上述结果。对AD病例分析进行限制后也没有影响结果。二甲双胍似乎也能预防血管性痴呆，风险比与总体分析中得到的结果类似。

正在筹备即将进行的吡格列酮试验的美国杜克大学Kathleen Welsh Bohmer教授指出，大脑神经元中的线粒体的活性似乎是联系代谢功能障碍和老年痴呆症之间的环节。简而言之，IR和糖尿病似乎使线粒体燃料（葡萄糖）阻断，导致神经元停止运行并最终死亡。

但研究结果也描绘了一个混乱的画面。在一些早期的研究中，吡格列酮也表现出很有希望，但在Kaiser的研究中噻唑烷二酮类（包括吡格列酮类）并没有保护性作用。在Kaiser研究和早期的分析中，二甲双胍确实似乎有保护性作用，但它是否是由于其胰岛素增敏作用产生的仍然不确定。据称，纽约哥伦比亚大学的研究人员对80例MCI患者进行一项二甲双胍安慰剂对照试验，以确定药物是否可以减慢或阻止认知功能下降，但研究结果尚未公布。

编译自：Alzheimer's Tied to Insulin Resistance.Medpage,Jul 22,2013.

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