脂肪营养不良综合征（lipodystrophy syndrome）是一组以脂肪组织缺失、功能障碍及严重代谢紊乱为主要特征的罕见疾病，全球患病率仅约1.3~4.7例/百万人。由于正常脂肪组织无法发挥能量缓冲作用，过剩脂质异位沉积于肝脏、胰腺及骨骼肌等器官，进而诱发重度胰岛素抵抗、早发性糖尿病、严重高三酰甘油血症及代谢相关脂肪性肝病。

目前，临床传统代谢管理手段——包括生活方式干预、大剂量胰岛素、常规降糖调脂药物及美曲普汀替代疗法——常面临高剂量依赖、注射负担重、药物可及性有限及费用昂贵等挑战。

近日，北京大学第三医院内分泌科团队在《中华内分泌代谢杂志》发表重磅综述《脂肪营养不良综合征治疗新视角：胰升糖素样肽-1受体激动剂的应用与进展》。文章指出：

• 近年来胰升糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）及胰升糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GLP-1/GIP）双受体激动剂在代谢领域的应用逐步拓展。临床与基础研究表明，该类药物通过多维度重塑体脂分布及改善胰岛素信号传导，正成为脂肪营养不良综合征代谢管理的新方向。

该文第一作者为北京大学第三医院内分泌科郎杉，通讯作者为刘烨教授。医脉通梳理核心要点，并荣幸邀请刘烨教授进行深度解读。

专家简介

刘烨 教授

• 北京大学第三医院内分泌科，副主任医师，副教授、硕士生导师

• 研究方向：糖尿病、内分泌疾病与生殖健康

  学术任职：

• 中华医学会内分泌学分会性腺学组委员

• 中国医师协会内分泌代谢科医师分会性腺学组委员

• 北京整合医学会糖尿病学分会委员

• Diabetology & Metabolic Syndrome副主编

  科学研究：

• 主持国家自然科学基金青年项目、面上项目等科研课题

• 发表Lancet Diabetes Endocrinol、 JAMA Network Open等SCI和中文核心期刊论文

1.早期病例报告的代谢获益启示

GLP-1RA治疗脂肪营养不良的早期证据主要源自个案报告。2017年报道的2例脂肪营养不良伴严重胰岛素抵抗患者中，第1例接受每周 2 mg 艾塞那肽治疗后，4个月内体重减轻 29.2 kg（约占初始体重的 33%），HbA_1c 从 8.3% 降至 5.6%；第2例接受利拉鲁肽（最高 1.8 mg/d）治疗3个月后，HbA_1c从10.2%降至6.2%，胰岛素日剂量从240U减少至200U。此外，2023年亦有家族性部分性脂肪营养不良（FPLD） 患者接受每周 1.5 mg 度拉糖肽治疗1年后成功停用胰岛素，减重 15.9 kg，血脂谱显著改善。

2. 双受体激动剂替尔泊肽的前沿探索

2025年发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究报道了 2 例因 AGPAT2 基因突变导致的先天性全身性脂肪营养不良 1型患者接受替尔泊肽治疗的疗效：

3. 回顾性队列与前瞻性临床试验的求证

2024年一项包含 14 例 FPLD 患者与 14 例 2型糖尿病患者的对照研究显示，GLP-1RA（度拉糖肽/利拉鲁肽/司美格鲁肽） 治疗6个月后，FPLD 患者体重减轻 4.0%，HbA_1c 下降 0.5%，三酰甘油（TG）显著下降 16.7%，且 TG 的下降幅度显著优于普通的 2型糖尿病组。

2025年，法国脂肪营养不良参考网络（Lamothe 等）公布了目前最大规模的真实世界队列研究（共 76 例不同基因突变型的 FPLD 患者）。接受 GLP-1RA （度拉糖肽/利拉鲁肽/艾塞那肽/司美格鲁肽）治疗 1 年后，患者中位 BMI 从 26.0 kg/m² 降至 25.6 kg/m²，HbA_1c 从 8.3% 降至 7.3%，TG从 2.31 mmol/L 降至 1.97 mmol/L，且该获益在中位随访 44 个月期间持续存在，伴随肝脏酶学指标的显著下降。

在一项针对 108 例人类免疫缺陷病毒相关脂肪营养不良患者的 2b期 随机双盲安慰剂对照临床试验中，每周1次司美格鲁肽治疗 32 周后，患者腹腔内脏脂肪组织和全身脂肪总量均实现显著减少，并显著降低了 C反应蛋白、IL-6 及可溶性 CD163等炎症指标。

脂肪营养不良的根本病理机制在于特定基因突变导致脂肪细胞发育障碍或脂滴形成缺陷，致使脂肪组织储脂功能丧失、脂肪因子分泌紊乱，脂质无法正常储存而异位沉积于胰腺、肝脏、骨骼肌等组织，进而引发胰岛素抵抗、糖尿病、高三酰甘油血症、代谢相关脂肪性肝病、高血压及多囊卵巢综合征等一系列严重代谢紊乱。GLP-1RA可通过以下多重途径干预上述病理过程：

1. 改善胰岛素敏感性与葡萄糖代谢

严重的胰岛素抵抗是脂肪营养不良综合征的核心代谢特征，也是其糖脂代谢紊乱的病理生理基础。GLP-1RA通过多重协同机制改善胰岛素敏感性，具体涉及：增强因脂肪组织功能障碍而受损的胰岛素受体后信号转导；促进胰岛β细胞增殖并改善其分泌功能；抑制肝脏糖异生；减少肝脏及骨骼肌等组织的异位脂质沉积；以及通过降低促炎因子水平发挥抗炎作用，从而打破"胰岛素抵抗—异位脂质沉积—炎症"的恶性循环。

2. 重塑脂肪分布与脂肪组织功能

脂肪组织发育或功能异常是脂肪营养不良综合征的主要病理基础。GLP-1RA对体脂分布具有改善作用，主要表现为：优先动员并减少内脏脂肪组织；诱导白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化，增加能量消耗；特异性降低心外膜脂肪组织含量，从而减轻心脏代谢负担。此外，GLP-1/GIP双靶点协同作用为优化体脂代谢提供了新策略：与单纯GLP-1RA相比，同时激活GLP-1与GIP受体的双激动剂（如替尔泊肽）可通过机制互补，更有效地调控脂质储存与氧化分解的平衡。

3. 调节中枢神经系统能量稳态

中枢GLP-1受体信号通路在调节食欲、能量消耗及全身代谢稳态中的作用正被逐步阐明。GLP-1RA可通过血脑屏障作用于中枢神经系统，特别是下丘脑区域，发挥关键的代谢调节作用。

文章指出，虽然已有巴西的FPLD专家共识建议，对于FPLD患者（特别是伴有严重代谢并发症者）可考虑将GLP-1RA纳入治疗方案。但FPLD患者多伴有重度高三酰甘油血症，属急性胰腺炎高危人群，因此急性胰腺炎是临床应用GLP-1RA时需重点防范的安全性风险。既往有重症急性胰腺炎病史，或严重高三酰甘油血症控制不佳的脂肪营养不良患者，应慎用该类药物。

综上所述，GLP-1RA作为改善脂肪营养不良综合征代谢并发症的重要潜在治疗手段，在调控血糖、提升胰岛素敏感性、优化血脂水平及减轻肝脏脂肪变性方面展现出显著疗效，其机制主要与增强胰岛素信号传导、减少异位脂质蓄积有关。当前研究仍面临缺乏大规模随机双盲对照试验验证、以及严重高三酰甘油血症相关胰腺炎风险等局限。尽管如此，GLP-1RA已逐步成为脂肪营养不良综合管理的重要补充，与瘦素替代疗法等联合应用，为该类罕见病患者提供了新的治疗方向。