引言：在过去的几十年里，糖尿病治疗领域经历了重要变革，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）无疑是耀眼的明星之一。

2025年8月14日，纽约西奈山医学院内分泌科Zachary Bloomgarden教授于Journal of Diabetes期刊发表题为《GLP-1受体激动剂的最新进展》文章，广泛探讨了 GLP-1RAs 的研发历史、在糖尿病治疗中的作用、心血管获益、联合治疗策略以及在其他领域的潜在价值，以期为临床医生和研究人员提供参考。

一、历史溯源：GLP-1RAs 的发现之旅

二、糖尿病治疗：GLP-1RAs 的代谢益处

GLP-1和GIP受体激动剂能够根据血糖水平调节胰岛素的产生，这一特性使其在血糖控制方面表现出色。

与传统的磺酰脲类药物不同，GLP-1RAs不会激活胰岛β细胞的ATP敏感钾通道，从而降低了因药物作用而导致的低血糖风险。

这种生理性的胰岛素分泌调节机制使得GLP-1RAs在降低血糖方面具有与每日基础胰岛素治疗相当的效果，同时还能减轻体重，而非增加体重。

三、心、肾保护：GLP-1RAs的额外获益

除了降糖效果之外，GLP-1 RAs还与临床试验中死亡率的降低以及心血管和肾脏结局的改善有关，无论受试者是否患有2型糖尿病，在针对患有2型糖尿病的人群的真实世界研究以及针对没有2型糖尿病的肥胖人群的真实世界研究中也观察到了类似的结果。在美国退伍军人事务部医院开展的一项研究中，平均随访时间接近4年，对比了超过20万名接受GLP-1RA治疗的患者和超过120万名接受常规治疗的患者，结果显示，GLP-1RAs的益处包括降低中风、心肌梗死、肺栓塞、静脉炎、心力衰竭、肝衰竭、慢性肾脏病、细菌感染、术后呼吸系统并发症、吸入性肺炎、慢性阻塞性肺病、肺炎和呼吸衰竭的风险，同时还改善了包括自杀意念以及大麻、酒精和阿片类药物使用障碍在内的一系列精神健康问题。

尽管GLP-1 RAs在糖尿病治疗中表现出色，但实际应用中也存在个体差异。一项针对超过4000名2型糖尿病患者的研究显示，有43%的患者在使用GLP-1 RA后既没有体重减轻，血糖控制也没有明显改善。此外，体重减轻的程度相对较轻，仅为基线体重的 1.4%，平均糖化血红蛋白下降幅度仅为0.49%。这表明在临床实践中，需要更加精准地评估患者的个体反应，以优化治疗方案。

四、联合治疗：GLP-1RAs 的协同效应

五、多领域突破：GLP-1RAs 的潜在价值

1.神经退行性疾病的保护作用

新兴研究表明，GLP-1RAs可能对神经退行性疾病具有保护作用，包括阿尔茨海默病和帕金森病，并且对认知功能有积极影响。虽然可能部分归因于其降低卒中风险的作用，但也有研究指出其可能通过其他机制发挥作用。

2.脂肪性肝病的治疗潜力

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是2型糖尿病患者中常见的并发症，影响了全球约三分之二的2型糖尿病患者。多项研究表明，GLP-1RAs对MAFLD具有治疗潜力，无论患者是否患有糖尿病。

3.阻塞性睡眠呼吸暂停的改善

GLP-1RAs还与阻塞性睡眠呼吸暂停患者呼吸暂停低通气指数的降低有关，其中替尔泊肽（tirzepatide）在这方面的效果似乎更为显著。

六、挑战与展望：GLP-1RAs 的未来之路

1.创新制剂与新药研发

在GLP-1RA的研发方面，口服制剂和双重、三重作用药物（靶向 GIP、胰高血糖素、胰淀素以及GLP-1）的创新不断涌现。其中口服剂型药物在代谢、体重减轻和心血管保护方面具有与注射剂相似的获益，但效力可能略低。

2.药物可及性问题

尽管GLP-1RAs在糖尿病和心血管疾病治疗中取得了显著的成果，但价格使得许多患者望而却步。全球约有2亿人患有2型糖尿病并伴有高心血管疾病风险，如何确保这些患者能够获得这种有效的治疗药物，是我们面临的一个重要挑战。

3.持续探索与创新

随着对GLP-1RAs作用机制的深入研究和新药研发的不断推进，我们有望进一步提高其治疗效果和可及性。同时，对于GLP-1RAs在其他领域的潜在应用，如神经保护和肝脏疾病治疗等，也需要更多的研究来验证其长期效果和安全性。

本文小结

GLP-1 RAs从最初的糖尿病治疗药物发展成为在多个领域具有广泛潜力的药物类别，其在血糖控制、心血管保护、神经退行性疾病预防以及脂肪性肝病治疗等方面均展现出显著的益处。然而，为了确保这些药物能够惠及更多患者，我们需要在提高药物可及性、优化治疗方案以及加强患者教育等方面做出更多努力。未来，GLP-1RAs 有望在更多领域发挥重要作用，为改善全球公共卫生水平做出贡献。

总之，GLP-1 RAs的发展历程和临床应用成果展示了其在现代医学中的重要地位。我们期待未来的研究能够进一步揭示其潜在机制，开发出更有效的治疗方案，为糖尿病患者及其他相关疾病患者带来更多的希望和选择。